芳香化酶抑制剂治疗晚期或复发性子宫内膜癌的研究进展

张绍，孔宪超

近年来，子宫内膜癌的复发率和死亡率呈升高趋势，部分原因是晚期或复发性患者的治疗方案选择受限。目前，基于铂方案（紫杉醇、阿霉素、顺铂或卡铂）的全身多药联合化疗、局部放疗或包括化疗联合放疗在内的多模式治疗是晚期子宫内膜癌的首选治疗方法。近几年对子宫内膜癌分子分型和基因检测的认识有了很大突破。2013 年癌症基因组图谱项目确定了4 种子宫内膜癌分子亚型：POLE 基因突变和超突变表型、微卫星不稳定型（MSI）、低拷贝型和高拷贝型[1]。2021 美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宫肿瘤临床实践指南提出了以标志物为导向的二线全身治疗方法[2]。探索以DNA 修复和子宫内膜癌的其他分子特征为靶点的免疫治疗组合和药物是目前研究的热点，却忽视了子宫内膜癌中最初的“靶向治疗”的潜力，即内分泌激素治疗。一项前瞻性队列研究表明，血清雌激素水平增加可使子宫内膜癌发病风险增加[3]。芳香化酶是雌激素生物合成过程中的限速酶[4]。芳香化酶抑制剂能够以芳香化酶为靶点，有效抑制血清雌激素的合成，抑制子宫内膜癌的进展[5]。现就芳香化酶抑制剂单药以及联合用药的临床发展进行综述。

1 芳香化酶和芳香化酶抑制剂

芳香化酶是细胞色素P450 家族的一员，由1 条含503 个核苷酸的多肽链组成，由CYP19 基因编码，已被证实不仅存在于卵巢、胎盘、骨骼、肌肉、乳腺及大脑中，在一些皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞和主动脉平滑肌细胞中也有表达[6]。与正常子宫内膜组织相比，部分子宫内膜癌基质细胞中芳香化酶及其mRNA 过表达[7-8]。子宫内膜癌组织通过旁分泌芳香化酶，催化雄激素转化为雌酮和雌二醇（E2），增加了局部雌激素浓度[9]。芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，能够有效抑制雌激素的合成。1995 年美国食品药品监督管理局批准将第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑用于治疗绝经后经他莫西芬治疗后病情仍持续进展的乳腺癌患者。研究表明，绝经后乳腺癌患者在经过5 年常规激素辅助化疗后，继续使用芳香化酶抑制剂或他莫西芬延长治疗周期，可在很大程度上降低复发率，改善预后[10]。根据作用机制不同，芳香化酶抑制剂可分为两类：甾体类和非甾体类。甾体类芳香化酶抑制剂包括睾丸内酯（第一代）、福美斯坦（第二代）和依西美坦（第三代），非甾体类芳香化酶抑制剂包括氨基谷丙酰胺（第一代）、法曲唑（第二代）以及来曲唑、阿那曲唑（第三代）。第一代和第二代因严重的不良反应已退出市场。非甾体类芳香化酶抑制剂竞争性地结合到底物结合位点，而甾体类芳香化酶抑制剂不可逆地结合到芳香化酶的活性位点并阻断底物联合[11]。

2 芳香化酶抑制剂的单药疗法

2008 年Bellone 等[12]报告了1 例58 岁子宫内膜癌患者在接受全子宫、双侧输卵管、卵巢及部分大网膜切除手术后发生肺部及骨盆转移，给予紫杉醇（175 mg/m2）和卡铂联合化疗6 个疗程后，肺部1.5 cm×1.8 cm 的转移灶消失，骨盆4 cm×5 cm 的转移灶缩小至1.8 cm×2.4 cm，化疗期间患者出现了严重的神经毒性等不良反应。之后给予患者阿那曲唑（1 mg/d）治疗，9 个月后CT 显示：肺部无复发，盆腔转移灶缩小为1.4 cm×2.0 cm。该研究是第一个表明阿那曲唑对化疗耐药的复发转移性子宫内膜癌具有持久临床反应的报告。

2011 年吴司韵等[13]将雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性的人子宫内膜癌细胞株RL-952 种植于BALB/c雌性裸鼠，建立了雌鼠移植瘤模型，实验组1 给予来曲唑0.38 mg/（kg·d），实验组2 给予甲地孕酮30 mg/（kg·d），实验组3 给予来曲唑0.38 mg/（kg·d）和甲地孕酮30 mg/（kg·d），对照组给予生理盐水，每周用药6 d，共4 周。结果显示，实验组1、实验组2 和实验组3 的抑瘤率分别为84.72%、56.80%和71.12%；与实验组2 和对照组相比，实验组1 来曲唑可以有效抑制肿瘤生长，而实验组3 抑制肿瘤的效果与实验组1差异无统计学意义。表明来曲唑可以抑制子宫内膜癌移植瘤的生长，甲地孕酮抑癌效果不如来曲唑，且两者联合用药并没有提高抑癌疗效。2016 年曾禄贤等[14]也做了同样的体外实验，得出了相同的结论，唯一不同的是，该研究使用的是阿那曲唑。以上两项研究均表明芳香化酶抑制剂较甲地孕酮具有更好的临床效果。

2013 年Thangavelu 等[15]将24 例子宫内膜癌患者随机分为阿那曲唑组和安慰剂组（2∶1），阿那曲唑组的平均治疗时间为20 d（11～49 d），安慰剂组的平均治疗时间为23 d（13～48 d）。治疗前后取子宫内膜标本，免疫组织化学染色检测治疗前后腺体ERα、PR、雄激素受体、Ki-67（细胞增殖的标志物）和B 细胞淋巴瘤2（Bcl-2，调节细胞程序性死亡的蛋白质家族）的表达。结果发现阿那曲唑组ERα 的表达显著降低，提示局部E2水平下降；增殖标志物Ki-67 的表达也显著降低，提示芳香化酶抑制剂可能可以改善患者预后。

2014 年北欧妇科肿瘤学会（Nordic Society of Gynecological Oncology，NSGO）的一项前瞻性Ⅱ期临床研究评估了芳香化酶抑制剂依西美坦治疗晚期、持续性或复发性子宫内膜癌的疗效和安全性[16]。将51 例晚期（FIGOⅢ～Ⅳ期）或复发性子宫内膜癌患者分为ER 阳性组（n=40）和ER 阴性组（n=11）。患者接受依西美坦（25 mg/d）口服治疗，治疗6 个月后，ER阳性组完全缓解2 例，部分缓解2 例，病情进展26例，病情稳定10 例，总有效率为10%[总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/本组患者例数×100%]；ER 阴性组患者在6 个月内均出现病情进展。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为3.1 个月（95%CI：2.0～4.1 个月），ER 阳性组中位PFS 为3.8 个月（95%CI：0.7～6.9 个月），ER 阴性组中位PFS 为2.6 个月（95%CI：2.1～3.1 个月）；ER 阳性组、ER 阴性组的中位总生存期（OS）分别为13.3 个月、6.1 个月。该研究表明用芳香化酶抑制剂依西美坦可以治疗ER 阳性的晚期或复发性子宫内膜癌。

2017 年冯艳等[17]研究证明在子宫内膜癌术后产生耐药的化疗患者中采用来曲唑治疗可以产生积极的效果。对照组在术后进行放疗，试验组在对照组基础上服用来曲唑（2.5 mg/d）4 个疗程（每个疗程14 d）。治疗后对照组（n=34）完全缓解6 例，部分缓解9 例，病情稳定8 例，病情进展11 例，总有效率为44.11%；试验组（n=34）完全缓解10 例，部分缓解12 例，病情稳定5 例，病情进展7 例，总有效率为64.71%。与对照组相比，试验组疗效总有效率提高，血清肿瘤标志物人附睾蛋白4（HE4）和糖类抗原125（CA125）较低，治疗组8 年生存率较高（26.47% vs.35.29%，P＜0.05）。

以上研究表明芳香化酶抑制剂作为晚期或术后复发转移性子宫内膜癌患者的治疗药物具有可行性，在临床上有很好的应用前景。

3 芳香化酶抑制剂的联合用药疗法

3.1 联合靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂在子宫内膜癌中，E2信号通过介导ERα 激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，进一步激活下游分子细胞外调节蛋白激酶（ERK）和蛋白激酶B（AKT）[磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/AKT/mTOR 通路的一部分][18]；PR 信号也可通过MAPK 和PI3K/AKT/mTOR 途径发挥作用[19]，这表明靶向这些下游元件与内分泌治疗相结合是有意义的。在相关的生物通路中，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在子宫内膜癌中经常上调[20]，因此通过将PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂与芳香化酶抑制剂药物联合运用，或许可以实现协同抗肿瘤作用。

Wheler 等[21]评估了ER 或PR 阳性的转移性乳腺癌（32 例）、卵巢癌（10 例）、子宫内膜癌（6 例）和宫颈癌（2 例）患者服用mTOR 抑制剂依维莫司（10 mg/d）和芳香化酶抑制剂阿那曲唑（1 mg/d）的情况，治疗28 d 后1 例（17%）患有子宫内膜癌的妇女病情稳定，维持时间超过6 个月。该研究证实阿那曲唑与依维莫司联合使用的耐受性良好，并且可以改善晚期子宫内膜癌患者的预后。

Slomovitz 等[22]单臂Ⅱ期临床试验选取了35 例晚期子宫内膜癌患者口服依维莫司10 mg/d、来曲唑2.5 mg/d 以评估其疗效，4 周为1 个疗程。结果显示，4 个疗程后，完全缓解9 例，部分缓解2 例，病情稳定3 例，病情进展21 例，临床受益率（CBR）为40%[临床受益率=（完全缓解例数+部分缓解例数+病情稳定例数）/本组患者例数×100%]，总有效率为32%。研究证明来曲唑联合依维莫司在Ⅱ期临床试验中表现出高CBR、高有效率和总体优于预期的效果。在该研究中，常见的不良事件包括高血糖（69%）、高胆固醇血症（49%）和高三酰甘油血症（60%）。

上述研究结果表明，靶向药物mTOR 抑制剂和芳香化酶抑制剂分别从信号通路和关键酶两个方面抑制肿瘤的进展，前者抑制肿瘤细胞生长，后者降低雌激素水平，二者联合使用在一定程度上可提高临床受益率及总有效率。

3.2 联合二甲双胍近年来，二甲双胍也被认为是一种潜在的治疗子宫内膜癌的药物，二甲双胍可以抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡[23-24]。尽管二甲双胍的抗癌作用机制可能归因于其对人第10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）/AKT/mTOR（直接或间接）的影响、对MAPK和细胞周期蛋白D1（cyclin D1）表达的抑制以及血管内皮生长因子（VEGF）表达的降低，但一些数据也表明其能够影响子宫内膜癌的内分泌治疗[25]。2020年Soliman 等[26]进行了一项多中心单臂Ⅱ期临床试验，评估依维莫司、来曲唑联合二甲双胍对晚期/复发性子宫内膜癌的疗效，54 例患者口服依维莫司10 mg/d、来曲唑2.5 mg/d 和二甲双胍500 mg/d，4 周为1 个疗程。结果显示，4 个疗程后，完全缓解0 例，部分缓解15 例，病情稳定12 例，病情进展27 例，依维莫司、来曲唑和二甲双胍联合治疗CBR 为50%，总有效率为28%。该研究结果与目前批准的治疗复发性子宫内膜癌的方法相比是有利的，并且联合用药耐受性良好。

3.3 联合紫杉醇、卡铂王学慧等[27]的研究采用来曲唑联合紫杉醇、卡铂治疗复发性子宫内膜癌，对照组（n=17）给予紫杉醇和卡铂，每3 周1 次，试验组（n=18）在此基础上口服来曲唑（2.5 mg/d），直至化疗结束。结果显示试验组在12、18、24、30、36 个月的生存率均显著高于对照组（88.89%vs.82.35%、77.78%vs.64.71%、61.11% vs.47.06%、50.00% vs.29.41%、38.89%vs.17.65%，均P＜0.05）。表明来曲唑联合紫杉醇和卡铂治疗方案优于紫杉醇和卡铂联合治疗。相比化疗药物，芳香化酶抑制剂具有高选择性和强针对性，安全性好，与化疗药物联用，可减少化疗药物的使用剂量和毒副作用。

4 结语与展望

无论是单药治疗还是联合用药，芳香化酶抑制剂都可以改善晚期或复发转移性子宫内膜癌患者的生存情况。未来的研究可关注新的联合疗法，除了目前研究的mTOR 抑制剂外，其他靶向药物也有可能增强子宫内膜癌患者对芳香化酶抑制剂治疗的效果。鉴于ER 信号作为Ⅰ型子宫内膜癌的驱动因素以及ER 和PI3K/AKT/mTOR 通路之间交叉调节的重要性，芳香化酶抑制剂联合PI3K 抑制剂、MAPK抑制剂或许可以增强子宫内膜癌患者对内分泌治疗的反应。细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）抑制剂和来曲唑联合治疗乳腺癌被证实是有效的，临床数据表明，即使是对内分泌治疗有抵抗力的肿瘤，细胞增殖依然依赖于cyclin D1 和CDK4[28]。研究表明，子宫内膜癌患者内膜组织中CDK4 表达的阳性率（34.3%）高于子宫内膜增生组织（5.6%）[29]。因此，芳香化酶抑制剂联合CDK4 抑制剂或许可以成为一种新的联合用药方式。尽管目前缺乏针对性的临床数据，但是芳香化酶抑制剂联合CDK4 抑制剂、PI3K抑制剂、MAPK 抑制剂或表观遗传修饰剂的潜在组合治疗晚期或复发性子宫内膜癌值得进一步研究。随着研究的深入，期待发现新的治疗靶点及治疗方式以进一步提高子宫内膜癌患者的治疗效果。