关于我国医疗器械注册申报资料要求的研究

【作 者】陈敏，张晨光，刘英慧，袁鹏，邓刚

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

2 国家药品监督管理局，北京市，100037

0 引言

为确保医疗器械安全有效，我国第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理制度，受理注册申请的药品监督管理部门应当对医疗器械的安全性、有效性以及注册申请人保证医疗器械安全、有效的质量管理能力等进行审查。医疗器械注册申报资料是证明产品安全有效、质量可控的证据合集。

下面对我国医疗器械监管史中注册申报资料要求改革进展进行分析研究，以方便相关从业人员更加深入地理解我国医疗器械注册申报资料要求改革趋势，从而对注册申报资料要求设置的科学性和系统性有更加全面的认知。

1 按一般工业产品管理阶段的要求

1990年之前，我国医疗器械按照一般工业产品管理，尚未建立市场准入制度，当时参考借鉴苏联等社会主义国家监管经验，主要通过政府制定标准来进行监管，医疗器械必须达到现行标准要求，部分重要医疗器械实施生产许可证管理。

2 注册管理起步阶段的申报资料要求

2.1 新产品鉴定管理

1990年，原国家医药管理局颁布了《医疗器械新产品管理暂行办法》（简称《暂行办法》），明确对医疗器械新产品实施归口鉴定，标志着市场准入制度已经起步，是我国医疗器械注册管理的开端。

《暂行办法》要求提交的鉴定资料既包括与评价产品安全有效相关的技术文件（例如企业标准及检测报告、临床研究报告、设计计算及说明），也包括与产品生产过程质量控制相关的文件（例如工艺性审查报告、质量分析报告等）。除新产品之外的普通医疗器械，仍然参考一般工业产品管理。

2.2 1996年16号令

1996年，《医疗器械产品注册管理办法》（原国家医药管理局 局令第16号）发布，这是我国第一部系统的注册规章，标志着我国正式开启医疗器械注册管理制度。

2.2.1 境内医疗器械试产注册和准产注册

1996年16号令规定，境内企业生产的第二、第三类医疗器械产品实施分阶段注册审查。第一阶段为试产注册，主要审查产品的安全性和有效性。试产注册须提交的资料包括产品技术报告（三类）/试制报告（二类）、产品标准及编制说明、自测报告、型式检验报告、产品临床研究或临床验证报告以及产品说明书。第二阶段为准产注册，主要审查企业质量保证能力。

从该资料要求可以看出，作为设计验证的检验报告和设计确认的临床试验资料，即证明产品安全有效性的核心证据，设计开发过程中的评价性内容，如生物相容性等一般也作为检验的内容列入产品标准。对于可证明与已上市产品等同的医疗器械，可申请第三方检测程序或临床验证程序的减免。

2.2.2 进口医疗器械

由于没有上位法的支持，对于进口医疗器械，按照1996年16号令要求，仅须提供境外生产资格证明、上市证明、产品质量标准、产品使用说明书、产品质量保证书等资料，无须提交其他证明产品安全有效相关的资料。

由此可见，当时对于境内医疗器械首次注册申报资料的要求远高于进口医疗器械。

3 注册管理法制化阶段的申报资料要求

3.1 2000年《医疗器械监督管理条例》

2000年，《医疗器械监督管理条例》（国务院令第276号）正式发布实施。276号令是我国第一部系统开展医疗器械监管的行政法规，首次从法规上确立了医疗器械注册管理制度，标志着注册管理进入法制化阶段。276号令对于注册申报资料的要求包括第八条“生产第二类、第三类医疗器械，应当通过临床验证”，第十一条“首次进口的医疗器械，进口单位应当提供该医疗器械的说明书、质量标准、检验方法等有关资料和样品以及出口国（地区）批准生产、销售的证明文件”，第十二条“申报注册医疗器械，应当按照国务院药品监督管理部门的规定提交技术指标、检测报告和其他有关资料”。

3.2 2000年16号令

2000年4月5日，《医疗器械注册管理办法》（原国家药品监督管理局令 第16号）修订发布，相比1996年16号令，对于境内医疗器械，2000年16号令统一了第二类和第三类医疗器械试产注册申报资料要求，增加了“安全风险分析报告”的要求，并明确须提供“两家以上临床试验基地”的临床试验报告。

对于进口医疗器械，因276号令并未对临床试验资料做出明确规定，2000年16号令虽然增加了注册检测报告和临床试验的资料要求，但实际按照《关于进口医疗器械、境内第三类医疗器械注册若干补充说明的通知》（国药监械 〔2001〕478号）规定，进口产品原产国上市时不需要提交临床报告，可免于提交临床试验资料，提供上市后的临床报告，但对于上市后的临床报告无具体要求。除少数高风险产品（例如植入式医疗器械），大部分进口产品并未提交临床报告，与安全有效相关的资料主要是注册检测报告。

3.3 2004年16号令

2004年，《医疗器械注册管理办法》（原国家食品药品监督管理局令第16号）再次修订发布，不再区分试产注册和准产注册，并在16号令附件中对不同管理类别、境内境外以及是否获得境外上市许可等不同情形须提交的申报资料分别进行了规定，但实际提交的与医疗器械安全有效相关的资料并未发生实质性变化。

从以上历史不难看出，从1996年首次发布《医疗器械产品注册管理办法》以来，直到2014年，虽然注册法规几经修订，我国医疗器械注册申报资料始终是以注册产品标准、检测报告和临床试验资料为核心的，对于产品设计开发过程中的验证确认资料要求较少，申请人提交的证明产品安全有效的证据实际上是不全面的。

4 注册管理科学监管阶段的申报资料要求

4.1 《医疗器械安全和性能的基本原则》与STED

2005年，全球医疗器械协调工作组（the global harmonization task force,GHTF）对各制造商在风险管理过程中识别出的通用安全风险和性能要求进行总结和提炼，发布了第一版《医疗器械安全和性能的基本原则》（Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices,EP）。2008年，GHTF发布了《符合医器械安全和性能基本原则的技术文件汇总》（Summary Technical Documentation for Demonstrating Conformity to the Essential Principles of Safety and Performance of Medical Devices,STED）。STED对于监管机构（或符合性评估机构）上市前审查的技术文件给出了指导，即制造商需要按照STED要求准备并提供相应的技术文件，证明产品符合EP，从而证明产品的安全有效性，获准上市。GHTF通过发布STED，以期减少不同司法管辖区之间对于医疗器械市场准入相关的文件要求差异，降低制造商法规遵从性的成本，从而使患者更早地获得新技术和治疗。STED的第6章～第11章规定了技术文件的具体要求，包括产品描述及技术规格（包括组件和附件）、标签、设计和生产信息、EP清单、风险分析和控制总结、产品验证确认[1]。

需要说明的是，STED并不是为了上市注册而编写的技术文件，而是在质量管理体系控制下，在产品设计开发过程中，申请人为了证明产品的安全有效性而进行的验证和确认，因此STED不涉及地区监管以及质量管理体系的相关文件。

2012年，GHTF发布第二版EP，主要根据医疗器械技术发展现状，增加了生物源医疗器械、医疗器械软件等相关要求，增加了IVD专用要求。

4.2 非体外诊断医疗器械注册申报资料目录（nIVD MA ToC）

2014年6月，国际医疗器械管理者论坛（international medical device regulators forum,I M D R F）发布非体外诊断医疗器械注册申报资料目录（Non-in VitroDiagnostic Device Market Authorization Table of Contents (nIVD MA ToC)）。相比STED，nIVD MA ToC作为提交给监管机构的注册申报资料要求，在整体框架上主要增加了地区性监管信息和质量管理体系文件要求，证明产品安全有效的技术文件也根据2012版EP进行了补充和完善，并将STED中的验证和确认区分为非临床证据和临床证据。非临床证据包括风险管理、EP清单、非临床研究、非临床文献、有效期和包装。非临床研究包括物理和机械性能、化学和材料特性、电气系统安全/机械/环境保护/电磁兼容、辐射安全、软件/固件、生物相容性及毒理学评价、非材料介导的热原、生物来源材料的安全性、灭菌确认、动物试验和可用性/人为因素[2]。nIVD MA ToC经过2018年、2019年两次修订，主要内容未发生变化，仅仅增加了网络安全和互操作性的要求。

4.3 2014年《医疗器械监督管理条例》

2014年，第2部《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）发布，其中第九条规定：申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交下列资料：①产品风险分析资料；②产品技术要求；③产品检验报告；④临床评价资料；⑤产品说明书以及标签样稿；⑥与产品研制、生产有关的质量管理体系文件；⑦证明产品安全、有效所需的其他资料[3]。

相比2004年16号令的要求，650号令关于注册申报资料要求主要变化包括将注册产品标准修改为产品技术要求，将临床试验资料修改为临床评价资料，并增加了上述⑥和⑦部分。

4.4 医疗器械注册申报资料要求

650号令发布后，《医疗器械注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局令 第4号）随之修订发布，关于注册申报资料的要求以2014年原国家食品药品监督管理总局第43号公告的形式公布[4]，首次统一了境内和进口医疗器械的要求。我国已成为IMDRF成员国，为加快与国际接轨，提升监管的科学性，2014年医疗器械注册申报资料修订过程参考nIVD MA ToC内容，对于650号令中新增的⑥和⑦部分进行了细化，强化了对产品设计开发过程中研究资料的要求。医疗器械技术审评实现了从审“标准和检验”“临床试验”到审“设计开发”“临床评价”的转变。

在非临床证据方面，通过比较43号公告和IVD MA ToC可以发现，其主要技术差异在于，删减了关于可用性和非临床文献的要求，并将nIVD MA ToC目录中的物理和机械性能、化学和材料特性、电气系统安全、机械、环境保护、电磁兼容、辐射安全等要求整合为“性能研究”。43号公告虽未明确将nIVD MA ToC中“非材料介导的热原”列入申报资料要求，但实际技术审评过程中，对于适用产品，需要在生物相容性评价研究资料中提交热原的研究资料。

在临床证据方面，650号令首次用“临床评价资料”替换了一直以来的“临床试验资料”的要求，并提出了“免于进行临床试验”的情形。650号令实施后，我国医疗器械注册按照《医疗器械临床评价技术审查指导原则》提交临床评价资料，临床评价路径由原来单一的“临床试验”路径扩展为“免于进行临床试验（即豁免目录）”“同品种比对”“临床试验”三条路径[5]。

650号令的发布实施是我国医疗器械临床评价管理的重大改革，极大地降低了申请注册医疗器械开展临床试验的比例。43号公告关于注册申报资料要求的修订是医疗器械注册管理中一次质的飞跃，具有重大历史意义。这标志着我国医疗器械监管国际化实现新突破，注册管理的系统性和科学性得到了极大提升，更好地保障人民群众用械安全。

5 深化审评审批制度改革背景下的申报资 料要求

5.1 2021年《医疗器械监督管理条例》实施

面对近年来产业的快速发展和改革不断深化的新形势，党中央、国务院就深化药品医疗器械审评审批制度改革作出了一系列重大决策部署。为适应新形势的需要，以法规形式巩固改革成果，从制度层面进一步促进医疗器械创新，《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）修订发布，自2021年6月1日起施行。随着739号令发布实施，《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局 2021年第121号）等配套文件也同步修订发布。相比650号令，739号令与注册申报资料要求相关的条款并未发生变化，明确了对于第二类和第三类医疗器械，检验报告也可以是自检报告。

2018年，IMDRF对EP再次修订，相比2012版，2018版中通用基本原则的条款更加完善和全面，关于风险的考虑更加细化，并增加了特殊医疗器械应考虑的具体风险和专用要求。如可吸收医疗器械、纳米材料、医学影像类器械、植入式医疗器械、能量治疗类器械、含有药物成分的组合产品、体外诊断类医疗器械等[6]。2020年3月，国家药品监督管理局发布《医疗器械安全和性能的基本原则》（简称《基本原则》）。《基本原则》2.2.1中指出，“基于监管要求，医疗器械可能需要进行临床评价（如适用）”[7]。由此可见，临床评价应基于产品技术特征和临床风险按需开展，并不是满足《基本原则》的必要条件。为实现监管的国际化、统一化和科学化，739号令对临床评价的要求进行了修订完善，将“免于进行临床试验的医疗器械”修改为“免于进行临床评价的医疗器械”。739号令发布后，临床评价由三条路径变更为同品种比对和临床试验两条路径。

5.2 2021年医疗器械注册申报资料修订方向

739号令发布实施后，医疗器械注册申报资料要求也进行修订，修订的主要技术内容包括：①进一步借鉴和参考nIVD MA ToC的要求，对申报资料要求结构和内容进行修改，增加了质量管理体系文件要求。②按照《基本原则》要求，结合技术审评实际情况，修改完善了非临床研究的有关内容，细化了在能量治疗类器械、软件及网络安全、生物学特性、联合使用、辐射安全、燃爆风险等方面的要求，对于医疗器械安全和性能的评价更加全面深入。举例来说，临床使用过程中常常存在医疗器械主机与附件、医疗器械与药物、IT设备以及不同医疗器械之间等联合使用的情形，根据《基本原则》2.5.1、2.5.2d)h)、2.5.5、2.6.4条款的要求，增加了“联合使用”的非临床研究要求；另根据技术审评的实际情况，对于向患者提供能量或物质（声、光、电、微波等）治疗的医疗器械，其治疗参数的合理性对于产品的安全有效性至关重要，能量过大可能导致除预期靶组织外，对正常组织造成不可接受的伤害，能量过小可能达不到治疗效果，因此本次注册申报资料增加了“量效关系和能量安全”的非临床研究要求。通过识别不同医疗器械可能需要开展的非临床研究，不仅统一了注册申报和技术审评的尺度，也为医疗器械的安全有效提供了更加全面的证据。③免于进行临床评价的第二类、第三类医疗器械，可通过等同性论证或非临床资料综述论证其安全有效性，将相关资料要求纳入非临床资料范畴。

6 结语

医疗器械注册是对医疗器械的安全性、有效性和质量可控性等进行审查的过程，《基本原则》对安全有效进行了具体的阐述，注册申报资料是证明安全有效、质量可控的证据合集。随着我国医疗器械注册监管不断成熟和发展，医疗器械上市从最初仅需要符合标准的行业监管到以进行注册检测和/或临床试验为核心，再到基于产品技术特征和临床预期用途全面开展设计验证和设计确认。三十多年来，我国医疗器械注册申报资料要求经历了从无到有，从逐步规范到系统科学的过程。伴随着医疗器械监管的国际融合，我国医疗器械注册申报资料的要求也将不断地向规范化、系统化和科学化迈进，从理念和制度上助推监管科学持续深入发展。