人工智能在眼前段疾病诊治中的应用

王静文，徐 雯

0引言

随着大数据的发展和算法结构的完善，人工智能(artificial intelligence，AI)技术在医疗保健领域得到了长足的发展，在皮肤[1]、心脏[2]、放射[3-4]和肿瘤学[5]等领域取得了重大突破。在眼科领域，大多数研究最初集中于眼后段疾病的诊疗，包括糖尿病视网膜病变[6]、年龄相关性黄斑变性[7]、青光眼[8]以及早产儿视网膜病变[9]等。近年来，AI在角膜炎、圆锥角膜、白内障、闭角型青光眼等眼前段疾病诊治方面也取得了很大进展。本文在对现有的研究成果进行深入分析后，总结了AI在眼前段疾病诊疗方面的应用进展与不足，并对未来的潜在发展方向进行展望。

1 AI的发展历程

自1955年麦肯锡及其同事提出AI的概念以来，AI在过去60a里发展迅速[10]。AI的核心是理解和构建智能实体，利用软件程序模拟人脑，从而实现智能化的操作或决策[11]。机器学习(machine learning，ML)是AI的一种重要技术，旨在利用预先写入机器的算法实现自动化与智能化。ML通过学习已被标记特征的训练数据集，预测新的未知变量，并通过内部循环进行反馈训练，在学习的过程中对算法进行调整，从而改进其性能，其精度随着训练集的数量和质量提高而提高[12]。正如亚瑟·塞缪尔所定义的，ML赋予了计算机无需明确编程就能学习的能力[13]。根据训练集的不同，ML可以分为有监督学习、无监督学习和强化学习。有监督机器学习在训练阶段识别输入与输出的相关性，从而预测新案例的正确输出。该算法通常是一个具有分类输出的分类器或具有持续输出的回归算法。在无监督学习中，模型从没有标记输出的训练数据集中学习，识别其潜在的模式或结构。无监督学习侧重于探索性地对数据进行分析，用于发现先前未知但可能存在的相关性。强化学习是一个基于奖励系统的决策过程，有助于智能体之间的交互建模，但在生物医学领域应用较少。常用的ML算法有线性回归、逻辑回归、分类回归树(classification and regression trees，CART)、支持向量机(support vector machines，SVM)、决策树(decision tree，DT)、随机森林(random forests，RF)等[14]。传统的ML技术在处理原始数据方面能力有限，构建ML系统需要由具备丰富经验和专业领域知识的工程师设计特征提取器，将原始数据转换成合适的特征向量。深度学习(deep learning，DL)是机器学习的进一步细分，主要应用于图像识别、语音识别和自然语言处理等方面。DL不需手动标记特征，通过模拟人脑的统计模型，根据互联节点层间连接的权重来处理输入，使用表征学习方法自动提取所需的特征，并对复杂的数据集进行分类[15]，大大减少了算法结构对人力的依赖。常用的DL算法包括人工神经网络(artificial neural networks，ANN)、卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)和递归神经网络(recurrent neural networks，RNN)[16]。

2 AI在眼前段疾病中的应用

2.1角膜炎角膜混浊是全球第五大致盲原因，主要由角膜炎引起[17]。角膜炎临床表现为视物模糊、疼痛、畏光以及流泪等刺激症状，眼科检查可见角膜透明度减低、溃疡等，严重者可继发角膜穿孔、眼内感染，甚至失明。早期发现并及时干预可以有效控制疾病的发展，达到更好的预后[18]。大量研究利用AI学习角膜图像对角膜炎进行早期诊断，取得了较高的灵敏度和特异度[19-25]。

Saini等[20]将已确诊为感染性角膜炎患者的病史或实验室检查结果整合为40个输入变量，用于训练3层前馈神经网络，评估ANN对感染性角膜炎分类的有效性。结果显示，该系统对细菌性角膜炎和真菌性角膜炎的特异性分别为76.47%和100%，准确性为90.7%，远远高于人类专家(62.8%)。Li等[21]采用DenseNet121、Inception-v3和ResNet50算法学习裂隙灯照片，用于区分角膜炎、角膜其他异常和正常角膜。该系统曲线下面积(area under curve，AUC)均大于0.96，灵敏度和特异度与人类专家相当，且在不同类型的数码裂隙灯相机和智能手机拍摄的角膜图像中都表现良好。Wang等[22]采用Inception-v3算法学习5673张裂隙灯下拍摄的角膜照片，根据既往的临床资料，将其分为正常组、细菌性角膜炎组、真菌性角膜炎组和单纯疱疹病毒基质性角膜炎(herpes simplex virus stromal keratitis，HSK)组。该系统在独立测试集中显示角膜全局图像、区域图像和智能手机图像的二次加权kappa(quadratic weighted kappa，QWK)分别为0.9130、0.8872和0.5379，相应的AUC均大于0.85，提示DL可以准确地对裂隙灯照片上的角膜进行分类，基于角膜全局图像训练的算法具有更好地分类性能，在处理智能手机照片方面具有巨大潜力。Liu等[23]提出了一种全新的基于数据增强和图像融合的CNN自动诊断真菌性角膜炎方法。在通过基于子区域对比度拉伸的图像预处理算法，突出图像中的关键结构，滤除无关信息后，将预处理后的图像与原始图像进行融合，形成新的算法框架和数据库。最后，将传统的CNN集成到新的算法框架中进行实验。结果表明，基于直方图匹配融合的AlexNet和VGGNet的准确率分别为99.95%和99.89%，均高于传统算法，且降低了计算的复杂程度。Wu等[24]对比了基于图像识别的自动菌丝检测方法与角膜涂片法诊断真菌性角膜炎的准确性，结果显示菌丝自动检测技术对图像识别的敏感性为89.29%，特异性为95.65%，AUC为0.94，其对真菌性角膜炎的严重程度分级与临床分级的相关系数为0.87，与传统的人工识别共焦显微镜角膜图像相比，该技术可以客观准确地可以对菌丝密度进行量化和分级，提示了AI在真菌性角膜炎无创诊断中的潜在适用性。Loo等[25]开发了基于区域的卷积神经网络SLIT-Net，对裂隙灯摄影图像上感染性角膜炎的眼部结构和生物标志进行自动分割，以识别基质浸润、前房积脓、白细胞边界、角膜水肿、上皮缺损等特征。该算法在各个特征变量的表现均良好，骰子相似系数(dice similarity coefficient，DSC)在0.62～0.95之间，提示DL有望实现对角膜疾病生理和病理学改变的量化。

2.2圆锥角膜圆锥角膜(keratoconus，KC)是一种常见的角膜疾病，主要表现为角膜进行性变薄和突出，导致近视、不规则散光，严重时造成视力损害。圆锥角膜早期可以通过框架眼镜或硬性接触镜进行矫正，进展期可行交联手术控制，晚期则需要角膜移植。圆锥角膜是全球角膜移植最常见的适应证[26]，早期识别并干预对预防圆锥角膜的进展有重大意义。

Smadja等[27]采用Scheimpflug分析仪对372眼进行成像，使用自动决策树分类对每眼的前后角膜测量的55个参数进行分析，该系统对圆锥角膜分类的敏感性为100%，特异性为99.5%，对亚临床圆锥角膜分类的敏感性为93.6%，特异性为97.2%，表现出了较高的性能。Kamiya等[28]通过算法分析眼前节光学相干断层扫描仪(anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT)上获得的6种彩色编码图，用于区分圆锥角膜和正常角膜。在单图分析中，后高度图的准确性最高为99.3%，其它各图的准确率在97.6%到99.1%范围内。针对圆锥角膜严重程度的分级，该系统准确性为87.4%，后曲率图的准确性为86.9%，其它各图的准确率在82%到84.5%之间。Cao等[29]使用8种常用的机器学习算法对49只亚临床圆锥角膜眼和39只对照眼的角膜参数进行研究，并对临床和人口学参数进行分析，评估了不同算法对亚临床圆锥角膜的诊断性能。结果表明，RF、SVM和K-近邻表现较为优异，AUC最高为0.97(RF)，敏感度最高为94%(SVM)，特异度最高为90%(K-近邻)。Mahmoud等[30]提出了一种借助二维正侧面眼部图像构建3D角膜模型，全自动检测圆锥角膜的技术。结果表明，该方法对圆锥角膜的诊断准确率高达97.8%，与医学专家的人工诊断结果相比有显著性差异。圆锥角膜最初表现为单侧角膜扩张，50%的对侧眼会在未来十几年内逐渐起病[31]。Kovács等[32]比较了单侧圆锥角膜患者临床正常对侧眼细微形态变化的特点，通过描述其角膜地形和断层特征，评价DL在鉴别健康角膜和正常对侧角膜中的准确性，AUC为0.96，与单一参数分类器相比，基于双侧数据训练的自动分类器具有更高的准确率。

自1998年Seiler等[33]首次报道准分子激光角膜原位磨镶(lasiklaserinsitukeratomileusis，LASIK)术后角膜医源性扩张的病例以来，识别角膜医源性扩张的风险一直是屈光手术前筛查的主要问题。尽管其发病率不高，但是一种不可逆的并发症，影响视力预后，最终可能导致角膜移植[34]。Yoo等[35]综合大量术前数据，以10561眼构建了一个ML模型，用于预测屈光手术的适用性。结果表明，其外部验证的准确率为93.4%，AUC为0.97，具有较为准确的预测性能。Xie等[36]收集了1385例患者的6465张角膜断层图像，建立了Pentacam-InceptionResNetV2筛查分类系统(PIRSS)，用于筛选屈光手术的潜在对象。该模型在验证数据集上的总体检测准确率为94.7%。在独立的测试数据集上，识别率为95.0%，与资深眼科医生(92.8%)相当。以上研究提示了AI用于临床屈光手术前筛查的潜在可能性。

2.3白内障白内障是由于眼内晶状体混浊，光线无法直接投射在视网膜上，可导致视物模糊、视力下降甚至失明。据世界卫生组织报告，全球33%的视力损害和51%的失明主要原因是白内障[37]。随着人口老龄化的趋势加重，白内障的患病率将逐年增加。早期诊断和及时治疗对于提高白内障患者的生活质量并减轻医疗负担至关重要。

许多研究探讨了AI通过裂隙灯图片和眼底照片实现对白内障的自动诊断和严重程度分级。Xu等[38]通过开发了一种基于CNN的集成算法(AlexNet和VisualDN)，通过学习8030张眼底图像，实现对白内障的诊断和分级，准确率达86.2%。Wu等[39]使用预先训练的ResNet算法，学习37638张正常、白内障患者和白内障术后患者的眼前节裂隙灯照片。该算法在识别正确的捕获模式、晶状体状态和需治疗病例方面具有良好的诊断性能(AUC都大于0.9)。此外，作者将AI与远程医疗平台相结合，提出了一种基于人工智能的医疗转诊模式，用于筛查和转诊白内障患者，包括家庭自我监测、初级保健和专业医院服务，提高了协作效率和医疗资源覆盖率。

再者，AI也被广泛用于预测白内障患者术后的屈光状态和晶状体位置。Debellemaniere等[40]通过XG-Boost算法学习2022眼的术前临床和生物学信息、植入晶状体类型和度数以及术后屈光值的内在关系，并与SRK-T公式和Haigis公式相比较。结果显示三者均方根误差分别为0.53、0.58和0.62，该算法可以更准确地预测白内障患者术后屈光状态。Sramka等[41]从电子病历系统获得2194眼的数据集，采用支持向量机回归模型(SVM-RM)和多层神经网络集成模型(MLNN-EM)进行学习，比较两模型平均屈光预测误差及其分布，并与Barrett Universal Ⅱ formula公式比较。结果发现，两种模型在大多数评估参数上的表现都很好，两者之间没有明显差异。在±0.50D屈光误差范围内，SVM-RM和MLNN-EM均略优于Barrett Universal Ⅱ公式，表明AI在改善临床白内障屈光效果方面具有很大的潜力。Li等[42]构建了由847例患者的4137个样本组成的数据集，利用梯度增强决策树算法，预测白内障术后人工晶状体的位置，并与Haigis、Hoffer Q、Holladay 1、Olsen和SRK/T公式相比，平均预测误差为0.106±0.098D，显著低于其他五个公式(P<0.01)。

此外，AI在白内障手术视频的评估中也有着较为普遍的应用。Yu等[43]将白内障手术视频分成侧切口、主切口、撕囊、水分离、超声乳化、皮质吸除、IOL植入、吸除黏弹剂、水密切口、缝合等10个阶段，评估不同算法对视频相位自动识别的能力。结果发现，五种算法准确率为91.5%～95.9%，特异性为87.7%～99.9%，AUC为0.712～0.773，利用DL技术对视频图像进行时间序列建模，有助于白内障手术过程中相位的自动检测。Morita等[44]提出了一种实时量化手术技术的方法，通过卷积神经网络InceptionV3模型自动识别连续环形撕囊(continuous curvilinear capsulorrhexis，CCC)和娩核，通过致密块构建的分割神经网络scSE-FC-DenseNet在CCC期检测角膜区域，切口位置和撕囊镊的尖端，检测手术问题的发生，AUC为0.97，对角膜、钳尖和切口部位的检出率分别为99.7%、86.9%和94.9%。该方法有望成为实现外科技术水平标准化的基本技术之一。

2.4青光眼青光眼是一组以视乳头萎缩及凹陷、视野缺损及视力下降为共同特征的疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其原发危险因素[45]。根据世界卫生组织的报告，青光眼是全世界致盲的第二大原因，也是不可逆盲的首要原因[46]。以前房角狭窄为主要特征的原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)是亚洲青光眼的主要类型[47]。及时诊断PACG对早期治疗和视力保护具有重要意义。以往AI在青光眼的应用主要集中在青光眼辅助诊断图像，如眼底照相、视野、眼底OCT等。最近的研究表明，将AI技术应用于AS-OCT及UBM图像的识别分割和预测，同样具有良好的诊断性能。

Xu等[48]开发并测试了基于3396张AS-OCT图像自动分析的分类器，用于检测前房角是否关闭。其中ResNet-18分类器在交叉验证数据集上的AUC为0.933，在测试数据集上的AUC为0.928，取得了优异的结果。Niwas等[49]提出了一种基于AS-OCT图像对PACG不同机制进行全自动分类的方法。采用复合图像变换，直接从原始AS-OCT图像中提取一组完整的形态学特征，从中选取一组冗余度最小的信息性特征，并将其输入到贝叶斯分类器，准确度达89.2%。Li等[50]将InceptionV3网络和迁移学习技术先后应用于UBM和AS-OCT图像的学习，用于评估前房角的开合情况。InceptionV3网络由Szegedy等[51]于2015年提出，其在卷积算子和参数正则两方面对以往用于计算机视觉任务的主流VGG[52]网络做出改进，在降低模型复杂度的同时，也获得了性能的提升。以UBM图像为数据集系统的分类准确率可达97.2%，AUC为0.988。以前节OCT为数据集的系统区分开角型、闭角型青光眼的敏感性达98.9%，特异性达99.5%，实现了对前房角的高精度分类。以上研究均体现了AI在前房角闭合的自动检测及机制中的潜力。

3不足和展望

以上的研究表明，AI在眼前段疾病的诊治方面具有较强的预测能力，但其在临床应用中也存在着局限性：(1)黑盒性质使AI在医学中的应用易受到质疑。AI模型关注输入输出之间的相关性，但无法定量解释该模型的推理过程，在出现一些离群值时无法判断是AI的准确预测，还是其错误评估了混杂因素。因此，需要一些可解释的算法模型，帮助人们理解其中的处理过程，从而更好地进行临床决策。(2)理想情况下，AI模型应该在不同条件下不同患者队列的较大数据集中进行验证。目前多数研究的算法数据集来自从同质人群中收集的小样本。当在现实环境中进行测试时，患者的异质性可能导致AI算法的准确性降低。因此，需要建立包含不同种族不同地区人群的公共数据集。(3)日常眼科诊疗过程中产生了大量的数据，但在将其纳入可用的数据集之前，需要专业人员来完成标签、注释、分割和质量监督，比较耗费时间和人力成本。因此，需要开发能够用较少数据进行学习的算法。此外，目前的研究倾向于根据检查图片局限性地识别单一的眼病，已有研究表明通过SVM算法，白内障和角膜老年环可以同时在一张裂隙灯图像中检测出，这种多任务AI系统的效率和适用性要高于传统的二进制分类模型，也是该领域的未来发展方向[53]。

综上所述，现有的研究显示AI在眼前段疾病的诊治中有着巨大的应用潜力，但也存在着黑箱过程难以解释、缺少公共数据集、算法标注过于复杂等问题，未来可能会推出更易于理解、简化、多任务的算法模型，同时完成多种疾病的诊断分级任务，更好地服务于临床诊疗。