超声弹性成像技术联合血清学标志物预测2 型糖尿病的应用价值

陈晓晓 高建松

多项研究表明，非酒精性脂肪性肝病患者（NAFLD）发生2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的风险是正常人的5 倍[1-3]。在T2DM 患者中，NAFLD 的患病率可高达70%[4]。肝脏瞬时弹性成像技术（tran-sient elastography，TE）是近年来新兴的超声无创检查方法，主要基于超声信号在肝组织中传播受肝细胞中脂滴的影响而出现显著衰减的原理来评估肝脏脂肪性病变，并以脂肪衰减参数（fat attenuation index，FAI）和肝脏硬度（Liver stiffness measurement，LSM）参数定量化表达肝脏脂肪变程度[5-6]。本研究基于TE 技术的定量参数联合血清学标志物构建联合模型用于识别T2DM 患者，旨在探讨其在探查高风险T2DM 人群中的临床应用价值及可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年4 月至2021 年8 月在杭州市西溪医院受检的患者资料，共纳入了161 例患者，其中54 例确诊为T2DM。此外，本研究将2017 年4 月至2019 年12 月的患者归为训练组（n=111）用于构建模型，将2020 年1 月至2021 年8月的患者归为验证组（n=50）用于验证模型效能。

1.2 纳入标准（1）糖尿病患者符合1999 年WHO糖尿病诊断标准；（2）既往无恶性肿瘤病史；（3）行超声弹性成像检测；（4）临床资料齐全。

1.3 排除标准（1）糖尿病眼病等合并症患者；（2）检查依从性差的患者；（3）皮下脂肪过厚、植入起搏器者、右上腹有创口未合者；（4）孕产妇；（5）合并有重大心、脑、肾、血液系统疾病或精神疾病。

1.4 超声瞬时弹性成像检查及定量值获取 使用海斯凯尔的Fibrotouch 机型同时完成LSM 及FAI 测定，分别用于无创定量评价肝脏组织的硬度和脂肪衰减程度。测量时患者仰卧，右手放在头后，暴露肝右叶区的肋间隙。通常取剑突水平线、右腋中线及肋骨下缘所包围的区域为检测区域。探头垂直紧贴于皮肤，于肋间隙选定测量位置，检查者按探头按钮开始采集图像并获得测量值，10 次成功测定值的中位数即为最终测定值。

1.5 血清生物标志物的获取 在超声检查当天行空腹血生化检测，其中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油等血脂采用酶化学法测定；丙氨酸氨基转移酶、谷酰转肽酶及天冬氨酸氨基转移酶等采用酶速率法测定；上述指标均采用东芝TBA-120RF 全自动生化分析仪。

1.6 预测模型的构建及评估 在训练组中对每个潜在预测变量包括性别、年龄、FAI、LSM 及血清学生物标志物进行单因素逻辑斯回归分析，筛选出T2DM的独立预测因子，之后通过多变量逐步逻辑斯回归构建联合模型。联合模型效能由验证组进行验证，校正性能采用校正曲线评价，并使用Hosmer Lemeshow检验分析拟合度，ROC 曲线评判模型的诊断准确性，最终使用Delong 检验比较联合模型与各独立预测因子的诊断效能。

1.7 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计软件，采用Kolmogorov-Smirnov 检验对定量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，采用独立样本t 检验；偏态分布数据用中位数（上、下四分位数）表示，采用Mann-Whitney U 检验分析。计数资料以频数表示，组间计数资料的比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 训练组与验证组性别、年龄、FAI、LSM 及各血清生物学标志物比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。两组的T2DM 与非T2DM患者之间FAI 和肌酐差异有统计学意义（P＜0.05），其余特征差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 训练组与验证组临床参数比较

表2 T2DM 患者与健康人群各特征参数比较

2.2 联合模型构建 单因素Logistic 回归分析显示年龄、FAI 及肌酐是识别T2DM 患者的独立预测因子（见表3）。基于独立预测因子通过多因素Logistic 回归构建联合模型。联合模型校准曲线在训练组和验证组中显示出良好的校准性能，ROC 曲线显示识别T2DM 患者的诊断效能分别为0.809 和0.802。Hosmer-Lemeshow 检验在训练组和验证组间均无统计学差异（P＞0.05），表明没有偏离拟合，见图1。

图1 A 及B 图分别显示联合模型构建的ROC 曲线在训练组和验证组的诊断效能，C 及D 图分别显示联合模型在训练组和验证组的校准曲线性能

表3 预测T2DM 患者各临床特征Logistic 回归分析

2.3 联合模型的评估 训练组及验证组数据使用ROC 曲线分别评估联合模型、年龄、FAI 和肌酐的诊断效能。根据年龄、FAI 及肌酐的最佳诊断阈值（cutoff 值分别为31 岁、293 dB/m 及89 μmol/L），训练组AUC 分别为0.809、0.645、0.729 及0.617，特异性分别为79.73%、91.89%、89.89 及74.32%，敏感性分别为72.97%、51.35%、48.15%及35.14%。验证组AUC分别为0.802、0.624、0.717 及0.587，特异性分别为72.73%、89%、90.91%及92.3%，敏感性分别为82.35%、43.33%、64.71%及43.53%。Delong 检验显示，无论在训练组还是在验证组，联合模型的诊断效能与其他独立预测因子诊断效能均有统计学差异（P＜0.05），见表4 及图2。

图2 A 及B 图分别显示年龄、FAI、肌酐及联合模型在训练组和验证组的诊断效能；FAI 为脂肪衰减参数

表4 各独立预测因子与联合模型在各组中的诊断效能分析（%）

3 讨论

本研究结果显示，基于超声弹性成像的FAI 值联合肌酐构建的联合模型可以识别T2DM 患者，这可能有助于通过无创及低成本的技术手段筛查T2DM 的高风险人群。此外，Delong 检验也显示联合模型相比其他独立预测因子其诊断效能有明显差异，这也进一步证实了联合模型的诊断效能。

既往认为，肝脏脂肪变性是由于T2DM 和肥胖患者存在胰岛素抵抗[7]，但有研究表明，在很多病例里，脂肪变性先于血糖升高及代谢综合征发生[8]。因此，肝脏作为一个可间接反映T2DM 状态的新靶器官受到越来越多的关注。

超声弹性成像技术于肝脏纤维化及脂肪变性均有良好的评估效果[9]，本研究，FAI 单独的诊断效能达到了0.729，无论在训练组还是验证组中均高于其他独立预测因子，但本研究结果也显示弹性成像另一个定量参数LSW 并不是独立预测因子，甚至在T2DM 和非T2DM 人群之间也无差异，这可能是由于本次收集的T2DM 病例的病史不长从而导致了肝脏硬度改变并不明显，虽然已有研究显示D2TM 是肝硬化的独立预测因子[10]，但这需要长期的病程体现。

本研究还纳入人口统计学特征包括性别、年龄及相关的血清生物标志物，结果显示，年龄及肌酐是T2DM 独立危险因素，而已有报道肌酐一定程度上可以作为预测T2DM 患者脑白质高信号的可信指标[11]，而脑白质高信号又往往与年龄相关，因此，本研究结果也间接证明了以上的理论，同时也进一步提示对于年龄差异而导致的肌酐异常的潜在T2DM 患者可能更适合使用联合模型来进行识别，而基于联合模型良好的诊断效能，进一步证明血清生化指标联合超声弹性成像技术可以识别T2DM 患者。

本研究虽有局限性，但应用超声弹性成像获取的FAI 值联合肌酐构建的预测模型识别T2DM 患者是可行的，对筛查高风险T2DM 具有一定价值。