中成药治疗儿童功能性消化不良及其临床研究现状的概况性综述

吕思晔，常天瀛，崔英子，孙丽平，廖 星

（1.长春中医药大学，吉林 长春 130117； 2.长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130021； 3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所循证医学基础研究室，北京 100700）

功能性消化不良是最常见的儿童消化系统疾病之一，是功能性胃肠疾病的一个亚群［1］，主要表现为餐后饱胀、早饱、上腹部疼痛或上腹部烧灼感，同时排除器质性、系统性或代谢性疾病的一组临床综合征，根据罗马Ⅳ标准［2］，又可分为餐后不适综合征、上腹痛综合征2 个亚型，以前者更常见，是94.5% 功能性消化不良患者的特征［3］，4 岁及4 岁以上儿童及青少年的患病率为7.6%［3-4］，而且常伴随出现抑郁焦虑的心理问题［5］，对其生活质量及整个家庭、医疗保健相关费用具有重大影响［4］。由于引起功能性消化不良的原因十分复杂，目前尚无标准治疗方案，大多采取对症治疗以帮助恢复胃动力功能，最常用的一线药物是抑酸药和促动力药，如质子泵抑制剂、多潘立酮等，但由于儿童身体各项器官尚未发育完善，存在严重不良反应风险，多国药物监督和管理机构建议谨慎用药，而且不宜长期使用［6］。

近年来，医师广泛使用中成药治疗儿童功能性消化不良，其药性温和，不良反应少，能有效缓解患儿症状，临床接受性较好［7］。2021 年发布的《儿童功能性消化不良中西医结合诊治专家共识》［8］中推荐了多种中成药可用于该病的治疗，并且2020 年版《中国药典》、2021 年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》、2018 年版《国家基本药物目录》（以下简称“三大目录” ）中收录的若干中成药也是医疗机构配备使用药品的重要依据。本研究采用概况性综述［9］，分析三大目录中的中成药及其临床研究现状，并为将来研究和临床实践以及卫生决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 药品检索

1.1.1 检索策略 以“消化不良” “积滞” “食积” 为检索词，在三大目录中检索。

1.1.2 纳入标准 适应症含有 “消化不良” “积滞”“食积” 或符合 “儿童功能性消化不良” 临床表现的中成药。

1.1.3 排除标准 说明书中未提及儿童用量的中成药。

1.1.4 信息提取与规范 完成药品筛选后进行数据整理，数据主要来源为药品说明书，包括药品名称、药物组成、功效主治、用法用量、不良反应等。同时，研究者在药智网、京东大药房、阿里健康等网络平台对纳入药品单价进行查询并记录，最后将所有数据统一录入Microsoft Excel 2021 表格。按2020 年版《中国药典》 中“药材与饮片”项目对中药名称进行统一化处理，如“焦山楂” 统一为“山楂”，并将药用成分相同但剂型不同的中成药（如“保和丸” “保和片” “保和颗粒” ）归为同一种。具体筛选流程见图1。

图1 中成药筛选流程

1.2 文献检索

1.2.1 检索策略 计算机检索中文数据库，包括中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang Data）、中国生物医学文献服务系统（CBM），以及英文数据库，包括Pubmed、EMbase、Web of science、Cochrane，检索时间为建库至2022 年3 月22 日。中文数据库检索词包括“消化不良” “积滞” “食积” 等疾病名称，以及“神曲消食口服液” “健胃消食片” 等药品名称；英文数据库检索词包括“ Functional dyspepsia ” “ Dyspepsias ” “ Indigestion ”“Indigestions” 等疾病名称，以及 “shenqu xiaoshi oral liquid” “jianwei xiaoshi tablets” 等药品名称。

1.2.2 纳入标准 ①研究对象，中医诊断为积滞、食积，或西医诊断为功能性消化不良的患儿，年龄0～18 岁，性别、民族不限；②干预措施，治疗组中成药须为三大目录中的药品，对照组为1 种或多种西医常规治疗或中医外治，如针灸、推拿等，含或不含安慰剂；③研究类型，随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列研究、横断面研究、系统评价、系统评价再评价、Meta 分析等，语种为中文或英文；④文献来源，期刊论文。

1.2.3 排除标准 ①合并其他疾病的临床研究；②重复发表及无法获取全文的文献；③对照组中联合了其他中药制剂。

1.2.4 文献筛选及信息提取 采用NoteExpress 文献管理软件（V3.5）进行文献管理，对导入的文献题录剔去重复后，根据纳入、排除标准进行筛选，通过阅读文献标题和摘要进行初筛，排除不符合纳入标准者，下载可能符合纳入标准者，阅读全文后进一步复筛，确定最终纳入文献并同步记录排除文献原因及数量。将所有纳入文献进行信息提取，并录入Excel 表格，包括①一般信息，如文章标题、作者、发表年份、期刊名称、研究地等；②研究信息，如研究对象基本信息、研究类型、诊断标准、纳排标准等；③干预措施，如治疗组与对照组的样本量、干预方案、疗程等；④结局指标，如疗效指标、不良反应发生情况等，以上工作均由2 名研究者独立完成，并进行结果核对，具体筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程

1.3 数据分析与展示 采用统计图表与频数、率及构成比对结果进行描述性分析，采用文字描述结合图表形式进行数据总结分析。其中，25 种中成药的基本信息、具体组成、临床研究类型及研究干预措施描述采用表格，数据分布描述采用柱状图、折线图、气泡图等。

2 结果

2.1 药物信息

2.1.1 来源 共纳入25 种中成药，其中同属一种但来源不同者分别列出，具体见表1。由此可知，三大目录均纳入的有3 种，分别为小儿化食口服液（丸）、保和丸（片／颗粒）、理中丸。

表1 中成药来源分布

2.1.2 功效主治 具体见表2。

表2 中成药功效主治分布

2.1.3 组成 25 种中成药中24 种属于纯中药制剂，另外龙牡壮骨颗粒还含有乳酸钙、维生素D2、葡萄糖酸钙等补钙剂，共涉及77 味中药，总出现频次204 次，排名前十二位的依次为山楂、麦芽、陈皮、白术、神曲、茯苓、槟榔、甘草、山药、大黄、鸡内金、木香，具体见图3。

图3 中成药组成分布（出现频次排名前12 位的中药）

2.1.4 价格 本研究依托药智网（https：／ ／www.yaozh.com／）平台，查询25 种中成药价格信息。结果，不同厂家同一药物售价差异较大，并且同一厂家生产的同一药物在不同地区的售价也较为悬殊，如健胃消食口服液在全国各地的最高零售价为26.7～57.9 元，在辽宁不同生产厂家的大山楂丸最高零售价为2.1～9.6 元。

2.2 纳入文献分析 共纳入文献155 篇，包括中文文献154 篇，英文文献1 篇；临床研究154 篇，Meta 分析1 篇。

2.2.1 文献数量 25 种中成药仅检索到13 种有符合纳入标准的文献，以健胃消食口服液（片）研究最多，达51篇；发表于核心期刊的文献共23 篇，占比14.84%，具体见图4。

图4 中成药文献数量分布

2.2.2 文献发表时间 相关文献发表时间均在2005 年至2022 年，2012 年以前数量较少，2013 年开始明显增加，在2019 年达到顶峰，并且近3 年来差异不大，具体见图5。

图5 中成药文献发表时间分布

2.2.3 文献研究类型 纳入文献中实验性研究145 篇，其中随机对照试验130 篇，非随机对照试验15 篇；观察性研究9 篇，其中病例系列研究2 篇，回顾性研究7 篇；Meta分析1 篇，具体见表3。

表3 中成药文献研究类型分布

2.2.4 研究对象 相关文献研究对象均为单纯功能性消化不良，不包含合并HP 感染或其他并发症的患儿；样本量最大为456 例，最小为30 例；年龄2 d～15 岁；1 篇Meta分析中纳入文献11 篇。

2.2.5 干预措施 145 篇临床试验涉及7 种干预措施的对比形式，其中最多的形式是中成药＋西药vs西药，共84 篇（占比57.24%）；3 篇研究中设置了安慰剂；5 篇研究中使用了中医外治法，包括穴位敷贴、按摩等；对照组包含西药的研究中，应用频率最高的是多潘立酮，共88 篇（占比60.69%）；7 篇回顾性研究中涉及2 种干预措施的对比形式，其中4 篇为中成药vs西药，其他3 篇为中成药＋西药vs西药，具体见表4。

表4 实验性研究干预措施分布

2.2.6 疗程 在152 篇2 组对照的临床研究中，5 篇未报道具体疗程；有报道具体疗程的研究中疗程最短为3 d，最长为3 个月，其中有75 篇限定疗程为2 周（14 d）。

2.2.7 结局指标 纳入研究所用结局指标最多的是“总有效率”，共139 篇（占比90.26%），排名前十位的依次为总有效率、不良反应、症状积分、症状缓解时间、胃肠激素等、胃肠功能检查、症状缓解率、复发率、安全性指标、身高体重，具体见图6。

图6 中成药临床研究的结局指标分布

3 讨论

目前，市面上用于治疗功能性消化不良的中成药类目众多，本研究通过筛选最终纳入25 种口服中成药，涉及饮食积滞、食积化热、脾虚食滞、脾胃虚寒、肝胃不和、脾胃湿热6 种证型，其中可治疗脾虚食滞证的药品最多，共11 种。研究者在各大网络购药平台查询每种药品的价格，发现不同药厂差异较大，可能与中药质量、生产工艺的特殊要求、储存、运输等因素有关［10］。

本研究仅检索到13 种药品有符合纳入标准的相关研究，共155 篇文献，分析其发表数量发现近十年来呈上升趋势，但发表在核心期刊者较少，研究质量尚需提高。其中，健胃消食口服液（片）的研究占近三分之一，其他药品的研究证据相对较少；仅有1 篇Meta 分析，能够用于循证决策证据综合比较稀缺；在试验设计方面，大多数研究没有突出中成药的治疗特色及优势，仅有2 篇规定了入组患者中医证候类型，而且药物对具体证候的治疗效果不清晰；大多数研究样本量较小，可能导致试验效能较低［11］，无法真实反映临床疗效［12］；研究对象年龄在2 d～15 岁之间，而且有2 篇针对新生儿，所涉及年龄范围较广，但针对不同发病年龄的疗效评价证据不足，区分其治疗药品的有效性及安全性评价尚有待深入。

在实验性研究中，随机对照试验占比最大，但普遍未提及分配隐藏方案和盲法，降低了试验的可信度和可重复性［13］。其中，75 篇文献未说明随机序列产生过程或随机化不标准［14］；在结局指标的设计上，仅有1 篇文献［15］对结局指标进行了主次之分，有90%的临床研究以“总有效率” 作为结局指标之一，其过于笼统，主观性强，而且没有规范评价标准的特点，导致很容易产生选择偏倚，不能真实客观地反映中医药疗法的干预效应［16］；有6 篇设计了安全性指标，55 篇研究报告了不良反应。儿童的生理特点及用药特点决定了儿童比成人更易发生药物不良反应［17-18］，故建议在研究前后分别对其血常规、肝功肾功等进行常规检查，以确保药物安全性［19］。研究表明，60%～80% 的患儿在长期随访中持续存在症状，但本研究中仅有5 篇文献进行了随访［20-21］。同时，反复发作也是造成本病医疗耗费增加的主要原因［22］，但相关经济影响的数据仍然缺乏［23］，本研究中也仅有1 篇文献进行了经济学分析，这对该领域药物未来进入各类药物目录遴选的决策造成了不利。

3.1 药品说明书有待规范 药品说明书中相互作用、临床试验、药理毒理、药动学等项目缺失严重，同时存在不良反应、禁忌证、注意事项未标注或标注“尚不明确” 的情况，这些内容的缺失在很大程度上影响到儿童用药的安全性［24］。中成药属于中药西制制剂，相关研究的缺失降低了疗效可信度，这也可能是造成该类制剂不能很好走向世界的原因之一［25］。因此，建议药物研发者在药品研发过程中对缺失项目予以重视，并对于已经上市的药品应做进一步临床安全性评价。

另外，药品说明书中功能主治缺少西医病名，适应症过于宽泛，违背了说明书的可读性［26］。例如，仅标注“用于脾胃虚弱，消化不良，腹胀便溏”；有一半以上的药品在用法用量中表现为缺乏合理界定、不同年龄用量不明确的问题，如存在“儿童酌减” 的情况，缺乏临床指导价值，导致超说明书用药成为普遍现象，影响患儿生命健康［27］；同一药物在儿童体内的药动学过程不仅与成人不同，而且在各年龄段也有所差异［28］。药品说明书应以简单易懂的语言准确描述其主治及适应症，并综合考虑患儿年龄、体质量、体质等选择合适剂量，以指导临床医生及患儿家长辅助用药。

3.2 结局指标需进一步标准化 目前，核心指标集是指特定疾病或健康领域临床研究中应当报告的最小指标集合，是公认的标准化结果集合［29］。本研究通过检索COMET 平台（https：／ ／www.comet-initiative.org／），未见有针对儿童功能性消化不良的结局指标进行规范的注册研究，建议结合《中成药治疗功能性消化不良临床应用指南》［30］中对结局指标的评价，消化不良主要症状（上腹痛、上腹烧灼感、早饱、餐后饱胀等）的改善情况应作为主要结局指标来评价，但其症状描述较复杂，儿童（尤其是婴幼儿）可能无法准确表达［31］。同时患儿存在胃排空功能差及胃电异常［32］，因此，胃动力学检验也应作为一项评价药物疗效的指标。另外，与健康儿童比较，功能性消化不良患儿更容易出现焦虑和抑郁［33］，心理社会因素也是一项重要评估指标，但本研究中仅有2 篇文献描述了患儿生活质量评分，建议研究者将汉密尔顿焦虑评定量表等评价量表纳入结局指标。

3.3 不足与展望 第一，药品监管部门应严格、细化该领域中成药说明书管理，积极推进开展儿童用药信息完善的研究工作；第二，鉴于获得可靠及足够统计效能的临床试验数据是验证药物是否安全有效的必要条件，应积极鼓励开展儿童药物研发和临床试验；第三，研究者应关注研究设计的科学性、充分展现中医治疗特点。由于本研究未纳入本病合并其他疾病的研究，文献数量相对较少，而且研究类型多样未进行文献质量评价，尚无法完整反映口服中成药治疗功能性消化不良患儿的真实水平，同时统计图表展示内容有限。因此，未来可探索更多创新的工具和形式，减少工作重复率，从而提高中医药临床研究效率。