5-HT3受体抑制剂预防成人术后恶心呕吐的研究进展

2023-03-23 04:03王珮屹姜远旭
中国医药指南 2023年4期
关键词:昂丹司琼格拉

王珮屹 姜远旭

(暨南大学第二临床医学院,广东 深圳 518020)

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)是一种围手术期常见的术后并发症,也是围手术期严重困扰医患双方、增加医疗成本、降低患者满意度的不良反应之一。为了降低PONV的风险,近年来许多临床医师及相关学者进行了研究,目前5-HT3受体抑制剂正是在临床中应用最多的药物,自从20世纪90年代此类药物诞生以来,PONV的发生率有所下降[1]。这些药物在药理和临床上存在差异,导致其在有效性、安全性、最佳给药剂量、给药时间、联合用药和抢救性止吐治疗等方面存在相应的差异。本文对5-HT3受体抑制剂在预防成人PONV中的应用及进展进行综述,为临床工作应用此类药物提供参考。

1 PONV

1.1 定义 PONV常被定义为术后24 h内发生的恶心和(或)呕吐[2],24 h后发生的呕吐为迟发性呕吐。

1.2 机制 目前认为PONV的机制多样且复杂,主要涉及两个方面,一是PONV的神经传导通路,二是与其相关的神经递质及受体[3],大多数防治PONV的药物都是通过作用于相关受体来发挥作用。

1.3 风险评估及风险因子 Apfel简化风险评分基于4个预测因子:性别(女性)、PONV和(或)晕动病史、不吸烟史和术后阿片类药物的使用,当存在0、1、2、3、4个危险因素时,PONV的发生率分别为10%、20%、40%、60%、80%[4]。专家小组将风险因子为0~1、2、3以上的患者分为“低”“中”和“高”风险类别[2]。PONV风险评分已被证明可以有效降低PONV的发生率,并可用于提示和指导治疗。

2 5-HT3受体抑制剂作用机制

5-羟色胺(5-HT3)释放后,作用于肠道表面迷走神经传出的5-HT3,并触发信号到后脑的延髓。5-HT3受体抑制剂被认为通过外周发挥作用,但也可能通过中枢阻断最后区域的5-HT3受体[5]。临床证据支持5-HT3受体在呕吐中起着重要作用。作为一种离子通道,5-HT3受体的激活可诱导快速兴奋性突触后电位和5-羟色胺能胺神经元的快速去极化,导致细胞内Ca2+浓度增加,导致释放不同的呕吐神经递质和(或)肽[3](如多巴胺、胆囊收缩素、谷氨酸、乙酰胆碱、P物质或5-HT本身)。5-HT3受体抑制剂通过5-HT3受体通道阻断5-羟色胺诱导的钙离子内流。当表达5-HT3受体的HEK293细胞与昂丹司琼、格拉司琼或帕洛诺司琼共同培养并在受体拮抗剂存在的情况下测定钙离子内流时,3种化合物均可抑制钙离子内流[6]。

3 常见5-HT3受体抑制剂的应用

3.1 5-HT3受体抑制剂的发现 5-HT3受体抑制剂一开始为了防治化疗后恶心呕吐应用于临床,在临床中发现其有效后,随之用于防治PONV。顺铂是一种抗肿瘤药物,其在20世纪70年代的应用,但随之而来增加的恶心呕吐风险给临床带来了巨大挑战。“大剂量”甲氧氯普胺可有效预防顺铂引起的呕吐,但其他多巴胺D2受体拮抗剂未能提供同样的结果。推测甲氧氯普胺的止吐作用可能与多巴胺拮抗作用无关。由于甲氧氯普胺与5-HT3受体相互作用,提示5-HT3受体的拮抗作用可能与止吐作用有关。制药行业随之对5-HT3受体抑制剂进行了研究,由此发现了第一代及第二代5-HT3受体抑制剂[7]。表1为常见5-HT3受体抑制剂的推荐使用剂量。

表1 5-HT3受体抑制剂的推荐使用剂量

3.2 昂丹司琼 昂丹司琼是最常应用和研究最多的5-HT3受体抑制剂,被认为是治疗PONV的“黄金标准”[8]。不管是单独用药抑或联合用药,4 mg静脉注射和8 mg口服崩解片能起到相同的抗恶心及抗呕吐作用,并且生物利用度可以达到50%。昂丹司琼的疗效及安全性与地塞米松4~8 mg(静脉注射)相似,同时也有理由认为在术后晚期6~24 h,地塞米松的效果更优[9];除此之外还有研究显示昂丹司琼的作用与氟哌啶醇1 mg(静脉注射或肌内注射)有相近的疗效[10]。昂单司琼与其他5-HT3受体抑制剂相比,4 mg的昂丹司琼被认为与0.075 mg的帕洛诺司琼相近[11]。

3.3 多拉司琼 多拉司琼是一种对多巴胺受体亲和力低,具有高度选择性的5-HT3受体抑制剂。常见的临床用法是在手术结束前15min 12.5 mg(静脉注射),这种用法的作用与昂丹司琼4 mg(静脉注射)的作用相仿[12]。由于可能存在导致QT间期延长,FDA已禁止在美国销售多拉司琼。但国内的文献指出,与昂丹司琼及托烷司琼相比,格拉司琼在预防使用PCIA术后镇痛发生PONV方面有更好的效果[13]。

3.4 格拉司琼 格拉司琼在成人PONV的防治中,常见的用法为0.35~3 mg,静脉注射,并且有研究证明此剂量下的格拉司琼与地塞米松8 mg所起到的效果相当。一项较早的研究证明,格拉司琼与地塞米松联用的效果优于单用氟哌利多;但是格拉司琼与地塞米松联用与单用格拉司琼未见明显差异[14]。在经腹腔镜胆囊切除术中,格拉司琼与新一代的5-HT3受体抑制剂帕洛诺司琼相比在术后24 h内未见明显差异,但在24~48 h后格拉司琼对PONV的防治效果不如帕洛诺司琼。

3.5 托烷司琼 托烷司琼是一种竞争性和选择性的5-HT3受体抑制剂,具有止呕作用,目前较多用于化疗引起的恶心呕吐(CINV)。虽然在美国没有获得批准,但已应用于欧洲和亚洲[2]。虽然托烷司琼药品说明书建议使用剂量为2 mg,但在临床中使用10 mg及以下的剂量是很常见的。有研究表明,托烷司琼在预防PONV方面与昂丹司琼相似且不良反应更少[15]。

3.6 雷莫司琼 雷莫司琼是一种第一代5-HT3受体抑制剂,在日本和东南亚获得批准用于治疗男性恶心、呕吐和腹泻为主的肠易激综合征。在防治PONV领域,最常见的用法0.3 mg静脉注射。临床中不良反应包括嗜睡、头晕、肌肉疼痛、便秘和腹泻。对于防治PONV,有试验提示0.3 mg的雷莫司琼疗效好于昂丹司琼4 mg[16]。

3.7 帕洛诺司琼 帕洛诺司琼是第二代的长效新型5-HT3受体抑制剂。于2003年上市,最早用于防治化疗后恶心呕吐,随后的2008年美国FDA新修订之帕洛诺司琼说明书中,增加了其可以防治PONV的适应证。帕洛诺司琼与其他5-HT3受体抑制剂相比有不同的特点[17-18]。在联合用药预防PONV方面,有研究表明帕洛诺司琼+地塞米松这一组合优于昂丹司琼+地塞米松。

关于其临床用量,Kovac等认为诱导前静注0.075 mg的帕洛诺司琼能明显降低PONV的发生率(72 h内,主要疗效集中在术后24 h),此用量的效果明显高于0.025 mg、0.050 mg及安慰剂,也是FDA批准的用量,在其试验中帕洛诺司琼组的不良事件发生率与对照组的差异无统计学意义[19]。

同时国内也有研究证明,当帕洛诺司琼联合穴位刺激或者穴位药物注射可有效预防PONV的发生[20-21]。

4 小结与展望

综上所述,5-HT3受体抑制剂在防治PONV的过程中起到了至关重要的作用,其安全性高,疗效明显的特点使其成为临床用药中不可缺少的一部分。与老式止吐药相比,5-HT3受体拮抗剂的不良反应较低,严重不良反应相对较少。5-HT3受体拮抗剂已成为PONV中高风险患者一线止吐治疗的首选药物之一[1]。

不同种类的5-HT3受体抑制剂有着不同的半衰期和作用时间[22],目前我们有理由认为帕洛诺司琼是5-HT3受体抑制剂中效果最好的一种,凭借其在分子学上的独特特点,明显区别于传统的5-HT3受体抑制剂,并且帕洛诺司琼的不良反应也较少。关于5-HT3受体抑制剂在临床应用中的安全性,有文献指出,除格拉司琼加地塞米松的组合被证明可能增加术后心率失常的风险之外,其余5-HT3受体抑制剂并未增加患者发生不良反应的风险[23]。

大量的研究证明5-HT3受体抑制剂对于预防PONV具有明确效果,但对于不同手术方式、不同麻醉方式、不同手术时间,是否应该有不同的用量,目前常规的用药剂量及方式是否为最优,尚需要进一步进行研究;许多研究对比了某两种或三种药物的预防效果,但由于许多影响PONV发生率的因素(如术后镇痛药物的使用)在不同研究中并未统一,因此常常会见到矛盾的结论,需要有大样本多中心的研究用来支持;另外,当5-HT3受体抑制剂与其他药物联用时,最优的用药方案目前并未见到可靠证据支持。越来越多的研究表明,联合使用5-HT3受体拮抗剂和其他不同药物类别的止吐药物可以提高PONV高危患者的预防效果,这也使得联合用药目前正逐渐成为主流。

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