达格列净联合聚乙二醇洛塞那肽治疗超重/肥胖2型糖尿病患者的有效性及安全性研究

叶启宝 陈 望 李 颖 张倩倩 陈 丽 王国娟

近年来全球糖尿病患者人数呈显著增加的趋势，2015～2017年流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率高达11.2%[1]。糖尿病患者持续性的高血糖以及血糖波动均会引起患者的周围神经、大血管、微血管的病变，严重影响了患者的生活质量，甚至威胁患者的生命健康，加重了社会和个人的经济负担[2]。其中，我国约60%的糖尿病患者合并超重/肥胖，而超重/肥胖会加重胰岛素抵抗，是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)重要的危险因素，导致血糖不易控制，因此，目前对于超重/肥胖T2DM患者在降糖的同时，需要综合管理，尤其是注重体重的控制[3]。大部分传统口服降糖药物和胰岛素在降糖的过程中，可能会出现高胰岛素血症，损伤胰岛细胞功能、诱导体重增加等不良反应，无法达到糖尿病患者预期的临床疗效[4]。近年来随着新型降糖药的不断涌现，糖尿病患者的治疗策略由以往的单纯血糖达标，转变为现在的综合管理，如良好地控制血糖、血脂、血压、体重等，进一步保护心血管、肾脏等脏器。升血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是近年来研究热度较高的药物，两者均能有效地控制血糖和体重[5,6]。但目前很少有研究将两者联用在超重/肥胖T2DM患者，尤其是GLP-1R的周制剂联用SGLT-2i。因此，笔者研究探讨聚乙二醇洛塞那肽联合达格列净治疗超重/肥胖T2DM的临床疗效及安全性。

资料与方法

1.一般资料：选取2020年4月～2021年1月在合肥市第一人民医院滨湖院区内分泌科住院的确诊为T2DM合并超重/肥胖患者共80例。按随机数字表法分为对照组和观察组各40例。其中，对照组男性31例，女性9例；患者平均年龄为52.0±11.6岁；观察组男性32例，女性98例；平均年龄为53.9±11.8岁。纳入标准：①符合T2DM诊断标准[1]；②糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)>7%；③BMI≥24kg/m2。排除标准：①糖尿病的急性并发症(糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态、低血糖症等);②感染及严重的心脏、脑、肝脏、肾脏等并发症；③妊娠期糖尿病。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：2021432)，患者及其家属均签署知情同意书。

2.研究方法：所有患者入组时均为同一名护士测量身高、体重、血压，并计算体重指数(BMI)；测定丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)；总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)；空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、HbA1c、尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine，UACR)、估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)；测定空腹C肽(fasting C-peptide，FC-P)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)，所有患者均接受健康教育，适当运动。入院后对照组患者停用所有降糖药物(二甲双胍缓释片500mg每日两次除外)，予以达格列净(无锡阿斯利康制药有限公司)10mg每日一次，早餐前口服。观察组在对照组的基础上加用聚乙二醇洛塞那肽注射液(江苏豪森医药集团有限公司)0.2mg每周1次，皮下注射。所有入选病例均完成12周的观察。出院后患者每周固定3天自我监测空腹及餐后指尖血糖，每月复查尿常规，并记录：①有无低血糖情况，低血糖判断标准为血糖≤3.9mmol/L伴或不伴有心慌、手抖、出冷汗、乏力等症状；②有无恶心、呕吐等胃肠道反应；③有无尿频、尿急、尿痛等不良反应。治疗12周后复查入组时所有指标。

结 果

1.两组患者基线资料的比较：两组患者基线的年龄、性别构成比、体重、BMI、血压、FPG、HbA1c、FC-P、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、UACR、eGFR比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组患者基线资料的比较

2.两组治疗前后各项指标的变化比较：与治疗前比较，两组患者治疗12周后，体重、BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HOMA-IR、UACR均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；HDL-C、FC-P、FINS水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗前后的ALT、AST、eGFR水平无明显改变(P>0.05)，详见表2。用治疗前后的差值来衡量以上指标变化程度，与对照组比较，在体重、BMI、SBP方面，观察组治疗后下降更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后在血糖代谢指标中的FPG、HbA1c、HOMA-IR水平下降更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后在脂代谢指标中的TC水平下降、HDL-C水平升高更显著，差异有统计学意义(P<0.05)，而TG、LDL-C水平的下降两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 两组治疗前后指标比较

3.两组治疗期间不良反应发生情况：两组均无上呼吸道感染、急性胰腺炎、酮症酸中毒的发生。两组治疗期间发生低血糖各1例；泌尿系统感染各2例(5%)，给予抗感染治疗后均好转。观察组不良反应以胃肠道为主，表现为恶心、呕吐和消化不良，共6例(15%)，但持续3～7天后可缓解。两组均无因不良反应发生而退出治疗的患者。

讨 论

随着生活水平的提高，近年来T2DM的发生率呈井喷式增长，先作为目前除恶性肿瘤、心血管疾病以外，引起死亡的最重要非传染性疾病，其发病机制主要为胰岛素抵抗伴或不伴胰岛素分泌不足。肥胖与糖尿病的关系十分密切，肥胖是胰岛素抵抗发展的主要风险因素，而胰岛素抵抗所致的高胰岛素血症通过促进脂肪蓄积引起肥胖，二者常引起恶性循环。我国T2DM患者有45.4%的比例为腹型胖肥胖，减重约10kg可降低糖尿病患者病死率约25%[7]。国内研究显示，在过去的30年中，我国成人平均BMI增加约1.8kg/m2，肥胖患病率增加8倍，糖尿病患病率增加14倍[8]。

国内外指南推荐，T2DM的治疗理念转变为以患者为中心的个体化综合治疗策略，以确保在降糖的同时，必须考虑良好的安全性、依从性，从而全面兼顾血压、血脂、体重的达标。基于这样的背景，在新型降糖药物研发方面，需要考虑血压、血脂、体重、心肾保护等因素。达格列净作为全球第1个获准上市用于治疗T2DM的SGLT-2抑制剂，是一类新型降糖药物，其作用机制独特，主要是通过选择性阻断肾小管SGLT-2，阻止原尿中葡萄糖在肾脏中重吸收回血液，促进其在尿液中的排泄，由此达到降低血糖的目的，而且还可以在改善体重、血压、血脂等方面获益[9]。另一种新型降糖药物为GLP-1受体激动剂(GLP-1RAs)，是一种能够抑制β细胞凋亡基因的表达，促进β细胞的增殖和分化，且经葡萄糖依赖的方式促进胰岛素的合成和分泌，同时作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖，GLP-1还能减缓胃排空，降低患者食欲从而减轻体重，控制血压等作用[10]。考虑到这两种新型降糖药的机制互补，有学者将二者联用，并取得良好的治疗效果[11,12]。

本研究选用GLP-1受体激动剂周制剂(聚乙二醇洛塞那肽)联合达格列净治疗来治疗超重/肥胖T2DM患者，结果显示，对照组患者能有效地降低体重、FBG、HbA1c、升高FC-P、FINS，降低HOMA-IR，从而改善胰岛素抵抗，而观察组在达格列净的基础上加用洛塞那肽，血糖和体重下降更显著，但观察组中血糖改善更明显，这不仅与两种药物降糖叠加效应有关，而且与洛塞那肽对抑制食欲及体重的控制、改善胰岛素抵抗也有关系。研究显示，达格列净由于增加尿糖的排泄，排除多余糖分，故明显改善了患者血糖控制和胰岛功能，减轻了体重和脂肪量[13]。聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)是我国自主研制的原创药物，是在艾塞那肽的化学结构式基础上改造氨基酸，并且经过聚乙二醇的修饰形成的新型降糖药物，患者仅需要每周注射1次[14]。本研究结果显示，观察组加用洛塞那肽后能够显著有效降低T2DM患者FBG、HbA1c水平，该结果与姚璐等[15]的研究结果一致。本研究在脂代谢方面显示，两组治疗后均有改善，但观察组改善更明显，尤其是TC、HDL-C，与既往的研究有同样的结果[16]。在血压方面，由于达格列净有排钠、排水的作用，本研究中两组收缩压在治疗后均有下降，这与之前的国内学者研究结果一致[17]。在肾脏保护方面，本研究显示两组患者在治疗后尿ACR均下降，提示有肾脏保护左右，陈菡等[18]研究也有类似的结果，其保护肾脏的机制为：达格列净可阻断肾脏近端小管的葡萄糖和钠的再吸收，减轻肾小球超滤过，降低肾小球内压力，减少蛋白尿，还可减少炎症和氧化应激密切相关因子产生。GLP-1受体激动剂通过抑制炎性反应，下调肿瘤坏死因子-α的表达、减轻氧化应激反应，从而保护肾功能。

关于不良反应方面，大量的临床试验中均未观察到达格列净有严重低血糖的发生，也没有低血压不良事件的报道。其不良反应主要集中在尿路感染、生殖器感染，一项试验研究中显示，达格列净组和安慰剂组生殖系统感染发生率分别为 3.9%～6.6%和0.7%，尿路感染的发生率分别为3.9%～6.9%和6.2%[19]。本研究也显示无生殖系统感染，每组尿路感染发生率为5%，且症状较轻，经过抗感染治疗后好转，尿路感染发生的机制可能和高糖环境有利于细菌繁殖有关，多数患者在多饮水、改善卫生条件后，基本无尿路感染发生。GLP-1RAs具有葡萄糖浓度依赖性降糖效应，故导致低血糖的发生率相对较低。3项RCT研究中， 洛塞那肽治疗组仅恶心、呕吐两项胃肠道反应与对照组比较差异有统计学意义，其严重程度主要为轻度，这些胃肠道不良事件主要发生在试验的最初几周内，很少导致治疗中断[20～22]。本研究的观察组中，也存在15%的胃肠道反应，但症状较轻，且数天后即可缓解。

综上所述，由“二甲双胍、SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂”组成的“221”降糖方案，具有降糖效果优、低血糖风险低、安全性高、保护胰岛功能、依从性高的特点，同时也有显著的减重效果，在调节血脂、血压、保护肾功能等方面均有获益，值得临床推广，尤其是合并超重/肥胖的T2DM患者。当然，本研究所纳入的样本量不大，治疗观察时间较短，尚需进一步随访跟踪、观察患者的血糖、血脂、体重以及不良反应情况。