TIR不同切点评价2型糖尿病蛋白尿控制情况的分析

舒 涛 陈书艳

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常见的并发症之一，我国20%～40%的糖尿病患者合并DKD，现已成为慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)和终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的主要原因[1]。糖尿病患者出现微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期表现。有研究表明，糖尿病患者蛋白尿发病10年后ESRD的累积发生率为40%，发病15年后的累积发生率为61%，ESRD的发生率与蛋白尿持续时间显著相关[2]。我国糖尿病防治指南推荐采用尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)评价蛋白尿水平，临床上常将UACR 30～300mg/g称为微量白蛋白尿，UACR>300mg/g称为大量白蛋白尿[1]。血糖控制不佳是出现蛋白尿和(或)发展至ESRD的独立预测因子[3]。目前主要采用糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)反映血糖控制状况，但其不能反映即刻血糖水平和血糖波动情况，而葡萄糖目标范围内时间(time in range,TIR)可以很好地弥补HbA1c该方面的不足[3～5]。2019TIR国际共识推荐将TIR高于70%作为糖尿病患者的控制目标[6]。但对于切点的划分目前仍存在一些争议，因此，本研究拟通过探讨TIR评价2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)蛋白尿控制的切点，为早期临床干预蛋白尿的发生、发展提供理论依据。

对象与方法

1.研究对象：本研究为横断面研究。选取2021年7～11月在上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科住院的T2DM患者209例。纳入标准：①符合1999版世界卫生组织(WHO)制定的T2DM诊断标准；②年龄≥18周岁；③患者知情同意，并能获取完整的临床资料。排除标准：①其他类型糖尿病(1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病)；②糖尿病合并急性并发症；③严重肝肾功能损害者或已有其他可能导致产生尿蛋白疾病(如恶性肿瘤、血液系统疾病、风湿免疫疾病者)；④近期有重大外伤、骨折、外科手术、感染等应激状态者或近期发生过心脑血管意外者。该研究经上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理学委员会批准(伦理审批号：XHEC-D-2022-051)，所有研究对象均签署知情同意书。

2.研究方法：根据戴冬君等[7]应用TIR评价T2DM血糖控制情况的适宜切点分析中TIR的划分，将研究人群分为4组，即TIR1组(TIR>85%)、TIR2组(70%

结 果

1.各组临床资料特征比较：共纳入T2DM住院患者209例，将受试者根据TIR水平分为4组，4组间DM病程、UA、HbA1c、MG、TAR、MAGE、CV、胰岛素使用及胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)使用比较，差异有统计学意义(P均<0.05,表1)。总体而言，TIR越低的患者，其HbA1c、MG及TAR越高，血糖波动(MAGE、CV)越大，胰岛素和GLP-1RA使用的比例越高。

表1 T2DM患者根据TIR水平分组后各组基本特征

2.以TIR切点进行分组后异常UACR患病情况：在研究人群中，共有50例(23.9%)患者UACR异常。异常UACR的患病率随TIR的降低呈逐渐升高趋势(图1)。其中，异常UACR在TIR1组(TIR>85%)中患病率为11.4%，在TIR2组(70%

图1 不同TIR组T2DM患者异常UACR的患病率情况

3.TIR与各指标的相关性分析：经Spearman相关性分析，TIR与糖尿病病程、HbA1c、TAR、MG、SDBG、MAGE、CV、胰岛素使用及GLP-1RA使用呈负相关(r分别为-0.266、-0.531、-0.915、-0.805、-0.679、-0.491、-0.280、-0.322、-0.209，P均<0.05)，与年龄、性别、高血压患病率、SBP、DBP、BMI、腰围、Scr、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TBR、ACEI/ARB使用、他汀类使用及口服降糖药使用无显著相关性(P均>0.05)。

4.TIR分组与异常UACR的相关性分析：二元Logistic回归模型分析结果显示，在校正了协变量(性别、年龄、DM病程、BMI、UA、SBP、HDL-C、SDBG、MAGE、ACEI/ARB类药物使用)后，相较于TIR≤40%组，异常UACR的风险在40%85%组分别降低了50.5%(OR=0.495，P=0.253)、71.7%(OR=0.283，P=0.038)、83.1%(OR=0.169，P=0.007)(趋势P=0.045)。相较于HbA1c<6.5%组，UACR异常的OR值在HbA1c 6.5%≤HbA1c<7.5%组、7.5%≤HbA1c<8.5%组、HbA1c≥8.5%组分别为0.436(P=0.437)、1.420(P=0.698)、0.989(P=0.990)，异常UACR发生风险与HbA1c分组无明显相关性(趋势P=0.466，表2)。

表2 TIR、HbA1c与异常UACR发生风险的相关性

讨 论

国内外多项研究表明，TIR与糖尿病慢性并发症的发生、发展存在密切关联。Guo等[9]研究发现TIR与心脏自主神经病变(CAN)的任何阶段存在相关，并且该相关性独立于HbA1c和血糖变异性，根据TIR的四分位数(以41%、64%、83%为切点)进行分组后发现，随着TIR升高，CAN的患病率以及严重程度呈现下降趋势。Lu等[10]研究发现，在T2DM患者当中， TIR与颈动脉内膜中层厚度存在明显相关性，在男性患者中，TIR每升高10%，发生颈动脉内膜中层厚度异常的风险降低9.1%。王丹钰等[11]在一项对216例T2DM合并冠心病患者的研究中发现，TIR与冠状动脉病变严重程度显著相关，根据TIR四分位数(以50%、70%、85%为切点)进行分组后发现，TIR水平越低，冠脉病变程度就越重。Lu等[12]的另一项包含3262例T2DM患者的横断面研究分析了TIR与视网膜病变(DR)的关系，结果发现，TIR与DR的患病率存在明显相关性，且该相关性是独立于HbA1c而存在的，并且在进一步根据TIR的四分位数(以51%、71%、86%为切点)进行分组后发现，DR的发生率随TIR的上升而呈下降趋势，TIR四分位数分组与DR的严重程度显著相关。唐青青等[13]在一项探讨TIR、HbA1c与DR相关性的研究中也验证了这一点，研究结果表明TIR可预测糖尿病患者发生DR的风险。Beck等[14]利用1440例糖尿病患者的7：00时血糖计算得出的TIR，探讨了TIR与糖尿病视网膜病变和微量白蛋白尿的关系，结果发现，TIR每降低10%，视网膜病变进展的风险率增加64%，微量白蛋白尿发生风险增加40%。Yoo等[15]研究支持TIR和TAR是确定蛋白尿风险的有价值的指标，建议通过提高TIR和降低TAR来减少蛋白尿的风险。

糖尿病蛋白尿的产生通常与高血糖和血糖波动密切相关[16,17]。高血糖可通过多种途径导致糖尿病患者循环内皮祖细胞数量减少和功能受损，从而引起血管内皮细胞损伤[16]。血糖波动可通过增加氧化应激，损伤内皮细胞，从而造成血管损伤[18]。Monnier等[19]研究发现，与慢性持续高血糖比较，餐后血糖波动对氧化应激的触发作用更为具体。早期强化血糖控制有利于降低DKD进展的风险[20,21]，但目前主要用于反映血糖控制状况的HbA1c存在不能反映即刻血糖和血糖波动的不足[4]，因此，较于单纯控制HbA1c而言，早期控制TIR能够同时减少暴露于高/低血糖的时间，降低血糖波动，从而减少由此引发的氧化应激反应、炎性细胞因子转录及血管内皮损伤，从而早期降低糖尿病患者发生蛋白尿的风险[22]。

2019年TIR国际共识提出将TIR高于70%作为糖尿病患者的控制目标，但是，目前的研究大多采用TIR四分位数分组来评价TIR与糖尿病慢性并发症发生风险，但由于不同受试人群其TIR分布情况不同，四分位数往往不同，因此，如何进行具体的TIR切点划分值得进一步探讨。戴东君等[7]研究发现，采用40%、70%、85%作为TIR切点可对T2DM患者的异常颈动脉内膜中层厚度和糖尿病视网膜病变(DR)发生风险进行有效区分，建议作为评价T2DM患者血糖控制差(TIR≤40%)、未达标(40%85%)的评价切点。王亚昕等[23]在一项研究TIR与DR相关性的队列研究中，以50%、70%、85%为切点对TIR进行分组，进一步证实了TIR70%作为血糖控制“达标”切点的临床适用性，但未能验证TIR85%作为血糖控制“优”的临床适用性。

本研究采用戴东君等对TIR切点划分方法，在209例T2DM患者中观察到，以该切点进行分组后，HbA1c、MG、TAR、MAGE、CV等血糖参数呈现随TIR减少而增加的趋势，TIR与反映血糖控制水平指标(HbA1c、TAR、MG)，反映高血糖水平指标(TAR)、反映血糖波动水平指标(SDBG、MAGE、CV)有明显相关性，同时，异常UACR的患病率随TIR的降低而逐渐升高，在校正了性别、年龄、DM病程、BMI、UA、SBP、HDL-C、SDBG、MAGE、ACEI/ARB类药物使用等因素后，随着TIR的升高，异常UACR的风险明显降低，以上结果表明研究中的TIR切点不仅可以用于反映血糖控制水平，还能反映血糖波动水平，同时有助于评估DM患者发生蛋白尿的风险。

此外，通过对评价血糖控制情况的TAR、TIR与TBR三者的相关性分析中发现，TIR与反映高血糖水平的TAR存在显著相关，而与反映低血糖水平的TBR的则无明显相关性，提示TIR在提示低血糖风险的能力较弱，因此，在低血糖风险较高的糖尿病人群，如老年糖尿病患者、脆性糖尿病患者等当中，可联合使用TIR和TBR以实现更全面的血糖监测，减少血糖控制过程中发生低血糖的风险。

综上所述，以40%、70%、85%作为TIR切点，不仅可评价血糖控制水平，反映血糖波动情况，亦有助于评估DM患者发生蛋白尿的风险。本研究作为一项横断面研究，存在一定局限性，首先是研究总体样本量较小，其次没有进行前瞻性研究，从而无法进一步追踪TIR与蛋白尿的因果关系，因此尚需进一步展开多中心，大样本量、前瞻性研究予以证实上述切点的适用性。