清热利湿法治疗湿热下注型宫颈HPV感染的研究进展

杨青青，吴冬梅，陈秋燕

（1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350001）

人乳头瘤病毒（HPV）感染极为常见，持续性高危型HPV 感染是宫颈癌发生的根本原因[1]，而流行病学调查显示，80% 以上的女性一生中至少感染过一次HPV[2]。阻断HPV 感染是宫颈病变防治体系的关键。对于HPV 感染，西医多采用接种疫苗、冷冻、激光及应用干扰素等方法进行干预治疗，但其存在费用昂贵、安全性欠佳及无确切疗效等不足。中医认为湿热为本病主要病因，所以诸多医者均以清热利湿法治疗本病，治疗效果也逐渐得到认可。中医药治疗宫颈HPV 感染具有鲜明的特色与优势，故现对清热利湿法治疗宫颈HPV 感染作一系统综述。

1 中国传统医学对宫颈HPV 感染的认识

1.1 病因病机

中医历代经籍中并无“宫颈人乳头瘤病毒感染”这一病名，但就其症候表现而言，本病可归属于中医学 “带下病” 范畴[3]。《诸病源候论》中首次提出“带下病”。巢元方提出带下病是由正虚邪盛，内外相感所致，即“劳倦过度，风冷入胞络”。傅青主亦持相似观点，且进一步完善了对于该病病因病机的认识，指出该病是由带脉失约，加以肝郁脾虚，湿聚热生，流注下焦所致。李东垣基于脏腑气机升降枢纽为脾胃的观点，提出脾虚气陷亦是该病关键病机之一[4]。刘完素重视湿热之外邪，认为带下病是湿热郁结任脉所致，即“下部任脉湿热甚者，津液涌溢，而为带下也”。李发枝[5]、韩凤娟等[6]根据多年临床经验指出带下之为病，为湿热瘀滞肝经所致。综上可知，宫颈HPV感染的中医病因病机是肝、脾、肾三脏的功能失调，以致带脉失约，任脉不固，而复感湿、热、毒之邪。

1.2 辨证分型

目前国内关于宫颈HPV 感染中医证候分型的研究众多，但尚未形成统一标准。刘君等[7]收集135 例存在HR-HPV 感染的宫颈病变患者进行体质判定，结果显示以湿热质和阳虚质为主，这与朱丽红[8]的研究结果一致。赵晨曦[9]回顾154 例宫颈HPV 感染者的四诊信息发现，湿热下注、热毒内蕴、瘀血内蕴证型的构成比分别为16.2%、13.0%、6.5%。薛晓鸥等[10]对122 例宫颈高危型HPV 感染者逐一进行辨病辨证发现，湿热下注证型占比最高（占比达40.40%），其次为脾虚湿盛证型（占比17.17%）。这与郑怡真[11]观点一致。可见本病最常见的证候因素是湿热，辨证多为湿热下注证、湿毒内蕴证等证型。王书杰[12]认为，宫颈HPV 感染以湿热为病，可变生痰瘀，湿、热、痰、瘀杂糅互结，而成“邪毒”，湿热伏邪可推动癌变。大量湿热证动物模型研究也证实了湿热对肿瘤形成的促进作用。湿热作为始动因子，贯穿于宫颈病变发生发展的始终。因此，湿热是导致宫颈病变的主要病因，“清热利湿”在宫颈HPV 感染的“既病防变”中非常重要。

2 清热利湿法治疗宫颈HPV 感染的研究进展

2.1 内治法

通过总结病例分布规律发现，湿热下注型为宫颈HPV 感染的主要证型，故清热利湿法在此病治疗中的临床应用最为普遍。朱方培[13]治疗宫颈HPV 感染时多采用口服三妙丸加减法，相关治疗有效率高达93.33%。黄志略[14]在研究中应用加味柴黄汤治疗湿热下注型宫颈HPV 感染，结果显示治疗组总有效率为90.00%，HPV 转阴率为81.25%，且上述疗法可明显改善患者的中医证候积分。魏喜娇[15]以健脾解毒除湿汤配合干扰素治疗宫颈HPV 感染发现，此疗法可有效改善患者的临床症状，治疗总有效率达92.5%。

2.2 外治法

吴尚先所著《理瀹骈文》中提出“外治之理，即内治之理……所异者法耳”。外治法具有操作简捷、直抵病位、局部药物浓度高的优势。此疗法是治疗外阴、阴道、宫颈部位病变的重要方法。徐又先等[16]在研究中采用将二黄散药粉喷敷于宫颈表面的方法治疗宫颈HPV 感染，3 个月后复查结果显示治疗有效率为47.9%，明显高于空白组，且后续第6 个月、第9个月随访复查发现治疗有效率呈上升趋势。殷彩苗[17]对5 个治疗宫颈HR-HPV 感染的RCT 研究（共计583 例病例）进行系统评价的结果显示，治疗后苦参凝胶组的HPV 转阴率、疗效、HPV-DNA 病毒载量均优于随访组和干扰对照组。詹炳南[18]分析临床外用紫术消瘤散（涂抹于宫颈表面）治疗宫颈HPV 感染的效果发现，治疗3 个月后，患者的临床症状及病理指标均明显改善。

2.3 内外合治法

《黄帝内经》中说：“圣人杂合以治，各得其所宜”。内服中药可增强机体免疫力，结合外用药可改善宫颈局部免疫环境，临床研究表明内外联合治疗效果更佳。张蔚苓[19]研究发现，宫颈局部应用清毒散及口服扶正解毒汤治疗宫颈HPV 感染的效果优于单纯外用中药或西药，可提高患者的HPV 转阴率，降低其血清IL-18 的表达水平，增强其机体的免疫应答，提高其机体的免疫功能。徐如意[20]在研究中采用宫颈局部外用鱼腥草联合口服汤剂疗法治疗宫颈HPV 感染发现，此疗法的效果显著，可明显提升患者的HPV 转阴率。

3 清热利湿类中药的相关作用机制

3.1 抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡

HPV 持续感染可使细胞异常分化，抑制细胞凋亡，促使细胞发生恶性转化[21]。黄芩的主要活性成分黄芩素在人体内可转换为黄芩苷，通过上调Ste20-like 激酶磷酸化水平，唤醒Hippo 信号通路，阻抑肿瘤细胞的增殖和转移[22]。研究发现，一定浓度的苦参碱、小檗碱可通过下调凋亡抑制因子Bcl-2 表达水平，上调促凋亡基因Bax 表达水平来促使细胞凋亡[23-24]。Yu[25]研究发现，黄连提取物可通过调节抑癌基因p53/Bax的途径显著抑制肿瘤细胞的生长。

3.2 调节和增强机体的免疫功能

HPV 持续感染与宫颈局部免疫环境密切相关，促炎因子的高表达可能是引起HPV 持续感染的关键因素[26-27]。林兰等[28]通过观察口服易黄汤治疗宫颈HPV 感染对患者阴道微生态的影响发现，治疗后患者阴道局部IL-6、IL-17 的水平下降，IL-2 的水平升高，其治疗作用机制可能是增强患者阴道局部免疫功能，从而清除HPV。徐又先等[29]在研究中为宫颈HPV 感染患者于宫颈局部使用二黄散，结果表明二黄散可通过影响IFN-γ/IL-4 比值的水平来调节Th1/Th2 的功能失衡，从而达到清除HPV 的目的。

3.3 抑制血管生成

Li 等[30]的研究显示，HPV 可通过抑制p53 和HIF-1α 功能促进VEGF 的表达，诱导病理性血管生成，为相关病变提供营养物质。刘丽萍等[31]进一步验证HPV 负荷量与血清VEGF 水平的关系证实，二者呈正相关。Peng 等[32]研究发现，健脾解毒汤可通过下调血管标记物CD34 和VEGF 的表达水平来有效抑制癌细胞的血管生成功能。Dong 等[33]的研究显示，苦丁香提取物葫芦素E 能阻断VEGF 与内皮细胞表面受体的结合，抑制肿瘤血管的生成。综上可知，清热利湿类药物一方面可通过调控基因表达来诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖。另一方面，可通过降低VEGF 的表达水平来抑制大量结构、功能异常新生血管的生成，逆转HPV 感染相关病变的发生、发展。更有学者指出，清热利湿类中药具有调控免疫微环境的功能，可提升免疫清除能力。

4 结语与展望

“湿热”为宫颈病变的主要病因，湿热交糅而成邪毒，湿热既是病理产物，也是致病因素。各地证型分布统计显示，湿热下注为宫颈病变的主要证型[7-11]，故宫颈HPV 感染的中医药治疗中，行辨证治疗时多循“清热利湿”之则，研究也表明清热利湿法能够有效地治疗HPV 感染。中药药理方面的研究亦证实了清热利湿类中药具有抑制HPV 增殖、促进肿瘤细胞凋亡、提高机体免疫力等作用机制。但中药的作用机制复杂，尚不能明晰其作用靶点及通路，且缺乏与临床中医理论的融合。因此，仍需深化相关临床药理研究，以期清热解毒类中药在治疗宫颈HPV 感染中能够发挥更大的作用, 进一步实现中医药治疗的现代化。