肺炎支原体肺炎导致机体高凝状态机制的研究进展

徐露丹，马莲美

（滨州医学院附属医院儿科，山东 滨州 256600）

肺炎支原体于20 世纪40 年代首次被发现。该病原体感染的临床表现通常是轻微且呈自限性的，只有3% ～13% 的感染者可发展为肺炎，但严重者仍会发展为难治性肺炎支原体肺炎，进而可引起各种肺内和肺外并发症。肺内并发症包括肺叶实变、肺炎旁胸腔积液、脓胸、坏死性肺炎、气胸、急性呼吸窘迫综合征和呼吸衰竭等。一种罕见的但具有致命性的相关并发症——肺栓塞在近年来国内外的文献中多次被提及。肺栓塞的发生说明肺炎支原体肺炎会导致机体凝血机制发生改变，凝血与抗凝机制发生紊乱，进而导致血栓形成。下文针对肺炎支原体致机体高凝状态可能的机制进行综述。

1 直接侵袭

肺炎支原体经吸入后可通过附着细胞器的方式黏附在呼吸道上皮衬里的纤毛细胞上。有研究指出，肺炎支原体与宿主细胞的黏附作用是通过它的几个辅助蛋白（HMW-1、HMW-2、HMW-3）介导的[1]。它的细胞黏附行为可导致纤毛退化及葡萄糖代谢、氨基酸摄取和蛋白质合成的生化损伤，此过程中产生的氧自由基可促使肺炎支原体本身和/ 或宿主细胞在产生内吞作用时引起细胞损伤和结构改变[2]。Somerson 等[3]的实验表明，过氧化氢是具有溶血活性的分子。大多数支原体( 包括肺炎支原体等可产生过氧化氢的支原体) 都缺乏过氧化氢酶。无脊椎动物模型秀丽隐杆线虫实验证实，过氧化氢具有明确的致病作用[4]。过氧化氢对红细胞等宿主细胞超微结构的影响包括还原型谷胱甘肽丢失、血红蛋白变性、红细胞脂质过氧化，最终可导致细胞溶解、坏死[3]。半胱氨酸脱硫酶/ 脱氢酶（HAPE）是肺炎支原体中广泛存在的一种酶，它与溶血密切相关。作为一种脱硫酶，它可将半胱氨酸转化为丙氨酸。但它也是一种脱氢酶，故也可将半胱氨酸转化为丙酮酸和硫化氢。重组产生的HAPE在半胱氨酸存在的情况下可引起溶血（这是由于硫化氢可参与溶血）。可见，HAPE 是肺炎支原体中的潜在毒力因子[5]。多项实验表明，社区获得性呼吸窘迫综合征（Community-acquired Respiratory distress Syndrome，CARDS）毒素是肺炎支原体重要的毒力因子，它相当于支原体的外毒素。它与百日咳毒素S1 亚基部分序列同源，具有ADP- 核糖基转移酶活性[6]。CARDS 毒素的一个最可能的重要细胞靶标是核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复蛋白3(NLRP3)。NLRP3 是一种细胞质传感器，它可触发炎症小体复合物中最著名的四个亚单位的组装[5]。近几年有研究显示，CARDS 毒素能够诱导相应自身抗体的产生，释放TNF-α 及多种白介素，影响Th1 ／ Th2 平衡，增强Th2 细胞炎症反应，促进炎症反应和内皮细胞表面黏附受体的激活，增强血管通透性，引起组织细胞损伤，同时还可损害内皮细胞，进而促进微血栓形成[7-8]。

2 间接损害

2.1 免疫损伤

肺炎支原体还含有多种其他促炎分子，如脂多糖和肽聚糖。其中还含有几种脂质相关的膜蛋白，均已被证明可以激活一些Toll 样受体。肺炎支原体中的脂质相关膜蛋白或二棕榈酰化脂蛋白可激活TLR-1、TLR-2 和TLR-6，从而激活单核细胞核因子-κβ(NF-κβ)，该因子是促炎细胞因子释放的关键调节因子[9]。肺炎支原体可以在其可能定位的呼吸外组织中引发炎症，进而引发全身炎症反应，导致持续的肺炎症反应和气道功能障碍。一些临床研究发现相关血栓形成通常发生于呼吸道症状出现后的第5 ～24 天，这恰好是细胞因子及炎症因子产生的高峰期，这为肺炎支原体肺炎合并血栓形成可能与炎症细胞因子和免疫因素的共同作用有关提供了证据[10-11]。最常见的支原体感染诱导的自身抗体是抗红细胞Ⅰ抗原的IgM 抗体，其可以表达冷凝集素（cold agglutinin，CA）活性[12]。这种抗体在摄氏零度环境中能与患者自身的红细胞结合，引发抗原抗体反应，并触发经典的补体途径，进而导致溶血和贫血。冷凝集素的产生可加重血管内皮损害与炎症反应，溶血可能通过增加循环促凝血剂微粒、高活化血红蛋白结合的von Willebrand 因子多聚体和促进血小板聚集而导致血栓形成[13-14]。Ascer E 等[15]、Browm S M 等[16]报告了肺炎支原体肺炎合并肺血栓栓塞症病例，进一步检查均提示患者的抗磷脂抗体呈阳性，后来其均成功地进行了抗凝治疗。随访结果显示，患者体内的抗磷脂抗体均消失。Witmer CM 等[17]报告了2 例肺炎支原体感染合并脾梗死病例，发现其体内抗磷脂抗体呈阳性。他们推测患者是由支原体感染引起抗磷脂抗体阳性，从而导致一过性高凝状态，进而导致血栓形成。有研究指出，抗磷脂抗体的促血栓作用与几种机制有关，包括细胞激活( 直接刺激内皮细胞促凝血活性、增强血小板激活和聚集)、抑制内源性抗凝( 包括抑制蛋白C、蛋白S、抗凝血酶和膜联蛋白A5 的合成)、损害纤溶和补体激活[16]。综上可知，支原体感染后出现抗磷脂抗体阳性提示存在血液高凝状态，容易形成血栓。

2.2 其他原因

2.2.1 D- 二聚体 D- 二聚体是一种特异性纤维蛋白降解产物，可以反映机体的凝血功能和纤溶活性。多项研究发现，支原体感染患儿的D- 二聚体水平高于正常儿童，重度MPP 患儿（尤其是合并血栓并发症的患儿）的D- 二聚体水平高于轻症患儿，D- 二聚体水平的增高可反映血液高凝状态、血管内血栓形成及继发性纤溶亢进的发生[18-20]。D- 二聚体大多在支原体感染后1 周左右增高，2 周左右达峰，这与支原体感染引起血栓形成的时间基本相符。

2.2.2 纤维蛋白原 纤维蛋白原是在肝脏中合成、存在于血液中的一种糖蛋白。它具有多种功能，包括促进纤维蛋白凝块形成、非底物凝血酶结合、血小板聚集和纤溶。有研究指出，纤维蛋白原可通过与血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 表膜蛋白结合，在血小板之间形成桥梁；纤维蛋白原作为血小板聚集的辅助因子，它的增多表明更容易发生血液凝集[21]。LiTianhua 等[19]纳入肺炎支原体感染患儿118 例作为观察对象，将正常健康儿童117 例作为对照组。研究发现，支原体感染患儿血浆纤维蛋白原的水平明显高于对照组。然而，目前很少有人关注支原体感染与纤维蛋白原之间的关联，且相关实验研究的样本数量均较小，仍需通过大样本量的研究来证实支原体感染与纤维蛋白原的关联。

2.2.3 抗凝蛋白 缺乏抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白S、蛋白C 均为肝脏合成的抗凝蛋白。AT- Ⅲ是血浆中抑制凝血的关键物质，有研究表明支原体感染患儿AT- Ⅲ的水平明显低于正常组，推测这可能是由于缺氧、感染导致肝细胞受损，肝功能减退影响了AT- Ⅲ的合成；另外缺氧使红细胞增多，血黏度增加，微循环血流瘀滞，易使微血栓形成，而内皮细胞在肺炎支原体毒性蛋白的刺激下可增加组织因子的释放，启动外源性凝血系统，促进凝血进程，使AT- Ⅲ的消耗增加[22]。蛋白C 可通过使激活因子Ⅴ和Ⅷ失活来抑制血栓形成。蛋白S 是一种维生素K 依赖的抗凝血蛋白，可作为辅因子促进激活的蛋白C 在其底物、激活因子Ⅴ和激活因子Ⅷ上的作用。肺炎支原体感染患者的肝功能异常可能会影响蛋白C 和蛋白S 的合成，从而导致血栓形成[23]。

2.2.4 脂蛋白（A） 脂蛋白（A）是由低密度脂蛋白(LDL) 和载脂蛋白(A) 通过二硫键结合到载脂蛋白B-100 上的，载脂蛋白(A) 和纤溶酶原结构的相似表明脂蛋白（A）可能具有抑制纤溶的作用。脂蛋白（A）导致纤溶功能受损的部分原因是纤溶酶原与纤维蛋白的结合受到抑制，干扰了谷氨酸纤溶酶原向赖氨酸纤溶酶原的转化，从而减少了组织型纤溶酶原激活中的纤溶酶数量[24-25]。在某些因肺炎支原体感染导致血栓形成的患者体内可发现有脂蛋白（A）水平升高的情况，据此我们可以推测，在某种情况下支原体感染可以导致体内脂蛋白（A）水平的升高，从而出现抑制纤溶的情况，导致机体出现高凝状态，但这种猜想仍需大量实验数据的支持。

3 小结

综上所述，肺炎支原体导致机体高凝状态的确切机制尚不明确，但多数学者认为肺炎支原体的直接侵袭、相关免疫损伤及凝血功能异常这三者的相互作用导致了相关血栓形成的发生发展。肺炎支原体感染引起血液高凝状态不容忽视，研究发现肺炎支原体感染后高凝状态与多种因素相关。根据冷凝集素、纤维蛋白原、抗凝蛋白、脂蛋白（A）、抗磷脂抗体等指标预测血栓风险仍需大样本研究的验证。肺炎支原体感染引起的血栓可发生在身体的任何部位，早期诊断和及时治疗可有效改善患者的预后。