中医内外同治法在靶向药物相关口腔黏膜炎中的应用与思考

刘雪，郑婕，刘雅楠，陈嘉斌,，徐国暑，柴可群,

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江省立同德医院肿瘤科，浙江杭州 310012

随着现代医学进入精准化治疗，分子靶向治疗已成为恶性肿瘤的重要治疗手段。分子靶向治疗指在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点，设计能与之相结合的药物，使之特异性杀伤肿瘤细胞的治疗方法[1]，该疗法较传统细胞毒药物治疗有更高的安全性与耐受性，但其不良反应仍不可忽略。

口腔黏膜炎是其常见不良反应，表现为口腔黏膜红斑、水肿、糜烂、溃疡，甚至继发感染、组织坏死，严重的疼痛导致进食、说话困难或出现张口受限等症状，使患者身体营养状况和耐受治疗的能力下降，同时还会增加局部和全身感染的风险，显著影响患者生活质量[2]。现代医学除加强健康宣教外，通常以局部使用止痛溶液，或生理盐水、激素、抗焦虑药物等对症治疗为主[3]，效果并不十分理想，且存在一定局限性，目前许多研究表明，临床上配合中医药治疗口腔黏膜炎能够取得较好的疗效[4]，减轻患者痛苦。

1 靶向药物相关口腔黏膜炎的病因病机

中医学将靶向药物所致的口腔黏膜炎归属于“口疮”、“口糜”范畴，《医宗金鉴》载“热气熏灼胃口，以致满口糜烂，甚于口疮”，奠定了口疮病属于火热证，且与心、脾、胃关系密切的理论基础。《丹溪心法》载“口疮，服凉药不愈者，因中焦土虚”，提出了虚火也可导致口疮病。现代中医认为，抗肿瘤药物属药毒之邪[5]，药毒热炽，积郁上乘，熏灼于口，热盛肉腐；热阻气机，血行瘀滞，同时机体阳盛阴虚，易生内热，内外热邪交炽，损阴更盛；气血为阴津之源，药毒伤阴耗气，阴液缺乏之时气虚运血无力更易导致血瘀。病理因素可概括为热、虚、瘀，三者同时存在，互为因果，共同致病。

2 靶向药物相关口腔黏膜炎的治则治法

2.1 清热解毒法

郑彩霞等[6]认为血热体质遭受药毒，导致血热夹毒壅盛于黏膜出现的口腔黏膜炎，治法予以清热凉血，解毒化斑，可予化斑汤加减治疗。陈艳丽等[7]将64 例鼻咽癌放疗所致的口腔黏膜炎患者随机分为观察组与对照组，每组各32 例，西医常规口腔治疗作为对照组，观察组在对照组基础上加用养阴清热解毒方（玄参、丹参、生地黄、金银花、土贝母、太子参、连翘、五味子、芦根、鱼腥草、陈皮、麦冬、牛膝、薄荷、甘草、大黄）治疗，治疗后观察组总有效率为90.63%，对照组为68.75%，阐明了养阴清热解毒方联合西医治疗可缓解患者的疼痛感和口腔黏膜损伤程度，改善生活质量。

2.2 养阴泻火法

沈悦忠等[8]认为恶性肿瘤患者本已正气虚弱，靶向药物治疗更伤中焦脾胃，致中焦气机失调，运化无权，阴火内生，上炎口舌而发本病[9]。彭昭文等[10]研究证实治疗肺癌靶向治疗患者的口腔黏膜炎阴虚热毒证具有较好的临床疗效。

2.3 活血化瘀法

李月斌等[11]以活血化瘀法为主辨证加减治疗复发性口腔溃疡33 例，并与常规西药治疗组作对照，记录初、复诊时的疼痛程度、充血程度、溃疡直径，比较两组1 个月疗程和复发情况，中药治疗组取得满意疗效[12]。

3 中医内外同治法溯源

《黄帝内经》中有“内者内治，外者外治”的相关记载。随着时代变迁，历代医家在此理论基础指导下，逐渐发展为“内者亦可外治”。吴尚先在《理瀹骈文》[13]中重点指出：“外治之理即内治之理，外治之药亦即内治之药，所异者，法耳，……虽治在外，无殊治在内也，所以与内治并行，而能补内治之不及者，此也”。虽然外治较内治给药方式不同，但其亦能将中药之四气五味通过皮部直达经脉，并经过经络系统的密切联系，与内治合用达到内外贯通之效。

4 验案举隅

患者，女性，65 岁，因“舌体、口腔黏膜溃疡伴疼痛2 周余”于2021 年6 月2 日入住浙江省立同德医院肿瘤科。患者2020 年12 月31 日外院行腹腔肿物切除手术，病理检查示梭形细胞瘤，临床复发危险评估：中危，Kit 基因突变检测示外显子11 突变阳性。术后1 个月余予甲磺酸伊马替尼片400mg/d 口服靶向治疗。2 周前患者舌体、口腔出现多发溃疡，自诉火烧感，后疼痛逐渐加重，进食、说话困难，张口受限，刷牙时牙龈出血，肛周黏膜红斑，排便疼痛，为进一步治疗收治入院。患者既往有心脏起搏器植入史，曾口服“阿司匹林、倍他乐克、可达龙”，目前均已停用；有慢性乙肝病史，长期口服“恩替卡韦”。否认其他重大疾病病史，否认药物食物过敏史。入院查体：体温36.5℃，脉搏68 次/min，呼吸频率17次/min，血压110/68mmHg（1mmHg=0.133kPa）。患者神志清，精神软，形体中等，慢性病容，痛苦貌，舌体、功能状态评分90 分，疼痛数字评分4 分，口腔多发红斑及溃疡，肛周黏膜可见红斑，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心律齐，心脏各瓣膜未闻及病理性杂音，腹平软，腹部正中可见一10cm 左右陈旧性手术瘢痕，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无明显水肿，双侧病理征未引出。中医查体：舌红苔少，脉细。入院诊断：西医诊断：①胃肠道间质瘤术后；②口腔黏膜炎；③心脏起搏器术后；④慢性乙型肝炎。中医诊断：胃积，气阴两虚证。根据患者病史，考虑为伊马替尼相关不良反应，依据不良事件共同术语标准分级系统CTCAE 5.0，患者为3 级口腔黏膜炎，建议停用伊马替尼，患者担心复发拒绝停药，故予以减量至100mg 口服，指导患者维护口腔卫生，鼓励患者进食高热量、高蛋白、高维生素的流食。同时予以地塞米松+生理盐水混合溶液、康复新溶液漱口1 周，效果不理想故予停用。

住院期间患者口腔疼痛，仅可进食流质，体质量下降约2kg，伴乏力，焦虑，再次建议停用伊马替尼，并施以中医辨证治疗，患者同意。中医四诊证见少气懒言，时有头晕、自汗、心烦、舌红苔少、脉细、辨为气阴两虚证，予补中益气汤合增液汤加减，方药：炙黄芪30g，太子参45g，建神曲12g，升麻30g，姜半夏12g，生地12g，玄参18g，麦冬12g，丹皮15g，蒲公英30g，黄精12g，当归15g，白芍12g，桂枝12g，炙甘草12g，3 剂。药后乏力、头晕虽有改善，但五心烦热，夜寐不安，予原方去炙黄芪，加薄荷12g，青果12g，忍冬藤30g，3 剂。除中药内服外，同时配合中医外治法，以生地、薄荷、甘草、黄芪、丹参、银花、落新妇等中药煎汤，嘱患者含漱药液5min，每日2 次。1 周后疼痛明显减轻，患者焦虑情绪得以缓解，继续配合中药漱口，2 周后痊愈，可进食普食，胃纳尚佳，予以办理出院，中医药随访至今，病情稳定。本研究患者已经签署知情同意书，已经通过浙江省立同德医院伦理学委员会讨论审议通过[伦理审批号：2022-181（K）]。

本例患者口糜疼痛，四诊合参，考虑患者胃积病久，脾胃运化失司，气血生化乏源，又长期口服伊马替尼，耗伤阴液，致气阴两虚之证。基于柴可群教授“扶正为本，祛邪有度，全程调神，随证而治”四则及“健脾补肾，化痰解毒，疏肝解郁，温阳通络”四法的诊疗思路。本例患者当治以健脾益气，滋肾养阴，兼顾清热散瘀，始以补中益气汤合增液汤加减，其中炙黄芪、太子参、建神曲健脾益气，升麻发散阳明郁热，亦善升举脾胃清阳之气，与半夏配合，有升有降，以复脾胃升降之常；生地、玄参、麦冬滋补肾阴，清热生津，蒲公英解毒；黄精益气养阴，当归补血活血，佐以丹皮散瘀；白芍养血敛阴，桂枝和营而不伤阴，散敛相兼，调气血平阴阳。药后患者乏力、头晕改善，但五心烦热，寐劣，阴虚之象更显，考虑患者忧虑病情，肝气不舒，恐有肝郁化火之象，故予原方去炙黄芪，加薄荷疏肝解郁，青果、忍冬藤清热解毒。

研究表明，创面处在修复过程中大量释放炎症因子，在机体免疫反应中细胞因子间有密切关联的网络效应。中药具有抑制炎症反应，提高生长因子的含量，抗菌杀菌、促进微循环和改善肉芽组织生长，并对成纤维细胞具有增殖作用等[14]。本例使用的漱口液中，生地抗炎镇静、抗菌[15]；薄荷消炎止痛、抗氧化，薄荷油还可以加快药用成分的渗透和吸收[16]；黄芪提高黏膜屏障功能，抗炎，改善血管损害，保护血管壁[17]；丹参的二萜类成分及酚酸类成分均具有抗炎止痛的功效[18]；金银花的化学成分主要包括有机酸类、黄酮类、环烯醚萜苷类、三萜皂苷类、挥发油类以及其他各种成分，药理作用主要为抗炎解热，抗菌抗病毒，抗衰老抗氧化以及抗血小板聚集等[19]。落新妇具有活血祛瘀、止痛解毒的功效，岩白菜素是其解热镇痛的活性成分之一[20]，此外其他有效成分可抗肿瘤、抗菌，还可促进创面愈合。此患者坚持使用漱口液，取得了良好的止痛、促进黏膜修复的作用，配合中药内服，显著减轻了患者的痛苦。

5 讨论

口腔黏膜炎影响患者的生活质量，且干扰了恶性肿瘤的规范治疗，甚至不得不中止治疗，因此应重视其预防和治疗。目前大量临床研究已证实，中医药在改善抗肿瘤药物不良反应和提高患者生活质量方面的有效性。中医外治法因操作简单、疗效确切、不良反应小等特点已受到广泛关注，并越来越多地运用到恶性肿瘤的综合治疗中。为使肿瘤治疗手段不断优化，应不断探讨中医药在肿瘤治疗及药物相关不良反应中的防治作用，充分发挥中医药优势，将其与西医治疗有效相结合。