核苷(酸)类似物对ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效分析

曹晶晶 李荣 李晶 潘峰

慢性HBV感染的自然史是可变的,根据HBeAg状态、血清HBV DNA水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和肝病严重程度可分为不同病情阶段[1]。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)发生在HBeAg阳性的慢性HBV感染过程中,或在HBeAg丢失并血清转化为抗-HBe阶段后,是CHB的主要存在形式。研究显示,HBeAg阴性CHB患者的前核心突变增加了干扰素治疗后的复发率。与HBeAg阳性CHB患者相比,具有前核心突变体和/或基本核心启动子突变体的HBeAg阴性CHB患者患有严重肝病甚或是肝细胞癌的风险更高[2]。理想情况下,患有慢性HBV感染的患者应早期治疗,通过防止疾病进展来提高生存机会。2019年版指南建议ALT低于正常值上限(ULN)的HBeAg阴性且无乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史,以及未经证实存在明显肝脏炎症或纤维化的CHB患者进行定期随访监测[3-4]。然而,越来越多的研究表明,无显著ALT升高的患者经常出现肝脏组织学的异常[5-6]。核苷/核苷酸类似物(NAs)是治疗CHB患者的一线治疗药物[7]。有证据表明,NAs可以通过减少病毒载量和产生非传染性的HBV病毒体变异来防止HBV传播以及移植肝脏的感染[8]。本研究分析ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性CHB患者采用NAs抗病毒治疗的疗效,现将结果报道如下。

资料与方法

一、纳入对象

纳入2018年6月—2021年7月期间淮安市第四人民医院肝病科收治的HBeAg阴性CHB患者102例,其中男性68例,女性34例,年龄(41.7±9.2)岁。纳入标准:①HBV DNA≥2 000 IU/mL;②血清HBsAg阳性>6个月,HBeAg阴性;③连续半年ALT低于2倍ULN(ALT临界值为40 U/L);④使用NAs进行治疗并且未中断。排除标准:①合并其他嗜肝性病毒或HIV感染;②失代偿期肝硬化;③其他慢性肝病或恶性肿瘤;④存在严重器质性疾病。根据血清ALT基线水平将纳入病例分为ALT正常组(n=59)和ALT轻度升高组(n=43)。

二、病毒学和血清学检查

使用荧光定量PCR法测定HBV DNA载量,化学发光法定量测定血清HBsAg水平,BC-5390CRP型血细胞分析仪(迈瑞公司,中国)测定血细胞,AU5800型生化分析仪(Beckman Coulter公司,USA)测定血生化指标。

三、肝脏硬度值检测

通过FibroScan(Echosens,法国)检测肝脏硬度值(LSM)用于评估患者肝纤维化状态,根据设备说明书进行操作。

四、治疗方法

NAs药物包括恩替卡韦0.5 mg/d口服、拉米夫定 100 mg/d口服、阿德福韦酯10 mg/d口服、富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg/d口服及富马酸丙酚替诺福韦 25 mg/d口服。计算病毒应答(VR)率、HBV DNA、ALT以及LSM值变化。

五、统计学分析

使用SPSS 25.0进行统计分析。将HBV DNA水平转化为log10IU/mL用于分析。根据资料类型,分别进行χ2检验、t检验或对数秩检验。P<0.05为差异有统计学意义

结 果

一、基线资料

ALT正常组男性比例、ALT、AST及HBV DNA分别显著低于ALT轻度升高组(P<0.05),见表1。

表1 ALT正常、轻度升高HBeAg阴性CHB患者基线资料[%,(±s)]比较

二、病毒学反应

研究接着分析抗病毒治疗结果。正常ALT组VR率在第12、24、36、48、72和96周分别为49.2%(29/59)、66.1%(39/59)、81.4%(48/59)、84.7%(50/59)、93.2%(55/59)及93.2%(55/59),对应的ALT轻度升高组VR率分别为41.9%(18/43)、58.1%(25/43)、69.8%(30/43)、76.7%(33/43)、86.0%(37/43)及95.3%(41/43)。对数秩检验得出两组VR率比较差异无统计学意义(P>0.05)。NAs抗病毒治疗期间,HBV DNA载量显著降低。ALT正常组在治疗48周和96周后HBV DNA水平平均下降(2.8±1.2)log10IU/mL、(3.7±1.1)log10IU/mL;对应的ALT轻度升高组HBV DNA水平平均下降(3.6±1.5)log10IU/mL、(4.3±1.5)log10IU/mL。两组患者HBV DNA平均下降程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

三、生化学应答

正常ALT组在第12、24、36、48、72和96周时ALT复常率分别为71.2%(42/59)、86.4%(51/59)、91.5%(54/59)、94.9%(56/59)、96.6%(57/59)及96.6%(57/59),对应的ALT轻度升高组ALT复常率分别为53.5%(23/43)、76.7%(33/43)、83.7%(36/43)、88.4%(38/43)、95.3%(41/43)及100%(43/43)。两组ALT复常率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

四、肝脏硬度值变化

有37例ALT正常、轻度升高HBeAg阴性CHB患者在NAs治疗48周时接受FibroScan检查,发现LSM值显著改善[(7.9±3.2)kPa比(6.6±2.9)kPa,P<0.05];NAs治疗96周后对25例患者进行FibroScan检查,结果显示治疗后LSM值显著改善[(8.1±3.3)kPa比(6.2±2.7)kPa,P<0.05]。

讨 论

本研究发现,ALT轻度升高组HBV DNA高于ALT正常组,与HBeAg阴性慢性HBV感染患者的自然史相一致。当评估NAs对患者的抗病毒疗效时,VR率变化值得重视。持续抑制HBV复制已被证实具有抗肝纤维化进展和相关临床结果的保护作用[9]。低VR率是导致ALT轻度升高HBeAg阴性CHB患者延迟接受抗病毒治疗的原因之一。我们发现ALT正常组第96周的VR率与ALT轻度升高组相似,这与先前的研究结果一致[6]。既往研究发现,基线血清HBV DNA水平与HBeAg阴性CHB患者肝脏坏死性炎症和肝纤维化风险增加相关[10]。本次研究中的患者经过NAs治疗后HBV病毒载量显著降低,表明HBeAg阴性且ALT无明显升高的CHB患者可以从NAs抗病毒治疗中获益。

FibroScan可用于评估抗病毒治疗的有效性以及预测肝硬化或肝细胞癌的风险[11-12]。有研究表明,慢性肝病患者的LSM值易受到多种因素的影响,如坏死性炎症活动、ALT升高和脂肪变性[13]。这些因素可能通过与肝细胞坏死和门静脉压力增加和/或肝组织水肿来影响检测结果。因此,FibroScan是评估CHB等慢性肝病患者肝纤维化的重要方法,但它并不能替代肝活检。我们应用FibroScan评估HBeAg阴性CHB患者肝纤维化程度,发现ALT正常组与ALT轻度升高组显著肝纤维化是相当的(数据未列出)。与抗病毒治疗前的基线LSM值相比,HBeAg阴性CHB患者NAs治疗后48周、96周时的LSM值明显降低,表明肝脏组织学得到改善。Du等[14]和Yan 等[15]研究表明,对ALT正常或升高的HBeAg阴性CHB患者进行长期NAs抗病毒治疗后,其肝纤维化评分显著下降。

总之,NAs有效抑制了ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性CHB患者HBV DNA水平,并改善其肝脏组织学表现。因此,即便是ALT正常的HBeAg阴性CHB病例也建议进行抗病毒治疗。此外,ALT正常或轻度升高的HBeAg阴性CHB患者中显著肝纤维化病例并不少见,应该对他们常规进行肝纤维化评估。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。