CD20阳性的面部原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤1例及文献回顾

谢春丽 杜素萍 马朝东 丁克云

【关键词】间变大细胞；原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤；CD20阳性

中图分类号：R733.1 文献标识码：B 文章编号：1004-4949（2023）07-0151-04

原发性皮肤C D 3 0+间变大细胞淋巴瘤（primary cutaneous CD30-positive anaplastic large cell lymphoma，PC-ALCL）是一种罕见的原发于皮肤组织的CD30+ T细胞淋巴增殖性疾病，仅占皮肤原发恶性淋巴瘤的0.9%，占所有皮肤T细胞淋巴瘤的10%，皮损表现为单发性或局限性丘疹或结节，表面常有溃疡，20%患者表现为多发性损害，皮损可部分或完全消退，但易复发[1]；男女发病比例为1.42∶1，好发部位为下肢和臀部，其次为头颈部，预后一般，5年生存率约为80.6%[2]。其中表达CD20阳性的更是罕见，检索国内外文献发现，目前仅一例英文文献有所报道[3]。现就我科诊断的1例面部原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤进行分析，现报道如下。

患者，男，87岁，因“右面颊肿物术后复发1月”于2021年11月26月收住入院。患者于2021年3月自右侧面颊部出现一处粟粒大小淡红色丘疹，中央凹陷，稍痒，无疼痛，缓慢增大至黄豆大小，表面渐出现溃疡。患者于2021年9月13日至江苏大学附属人民医院皮肤科就诊，皮肤镜示：病变为一处圆形翻卷蛋挞样皮损，边缘呈细堤状隆起，中央为淡黄色均质性改变；病变周围瓷白色改变，其下血管丰富，呈迂曲状、树枝状及袢状，见图1。予以活检考虑淋巴造血系统肿瘤，后于2021年9月28日予以手术完整切除。术后常规病理：病变中央表皮萎缩变薄，肿瘤位于真皮及皮下组织内，境界较清楚，呈弥漫状分布，见图2A；瘤细胞体积大，胞质丰富，呈圆形、卵圆形或马蹄形，染色质呈粗颗粒状，核仁明显，可见明显核分裂像，肿瘤细胞间可见小淋巴细胞，未见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等，见图2B。免疫组化检查：CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD20（图3A）、CD30（图3B）、CD38、CD43、TIA-1阳性，Ki67 60%～70%（图3C）；ALK（图3D）、CD21、CD56、EBER、Granzyme B均阴性。PET-CT及全身骨显象：右侧面颊高代谢灶，淋巴瘤浸润可能。结合临床、病理等，考虑面部原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤。

皮疹完整切除2个月后，2021年11月原肿物处出现一处绿豆大小丘疹，偶痒，缓慢增大，且边缘区域出现一米粒大小破溃，与原皮疹类似，予以收住入院。患者既往有高血压病、冠心病及心脏起搏器植入史。入院查体：右侧面颊部一处蚕豆大小淡红色丘疹，质地坚实，中央凹陷、溃疡，无脓性分泌物，边缘堤状隆起，见图4。入院后血尿粪常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶等无明显异常。心电图示一度房室传导阻滞、完全性右束支合并左前分支传导阻滞。心脏彩超：①高心病；②主动脉增宽主动脉瓣钙化伴中度反流；③轻度二尖瓣反流4中度肺高压伴轻中度三尖瓣反流。胸腹部CT：①轻度肺气肿，右上肺胸膜下钙化灶；②心脏起搏器置入后观。皮损处局麻后予以完整切除后再次常规病理：淋巴造血系统肿瘤，与前片相似，结合病史，诊断考虑面部原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤。皮损予以手术切除后随访至今（13个月）未复发。

原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤（PCALCL）属于原发性皮肤CD30+淋巴增生性疾病，发病率较低，但复发率高，如Kempf W等[4]的研究显示，一半以上的病例可复发，且预后一般。而影响预后的因素不一。如Sarfraz H等[2]进行的一项纳入501例PC-ALCL的SEER数据库回顾研究显示，预后与年龄及是否接受化疗有关，年龄越大（≥60岁），预后越差；接受化疗者较未接受化疗者预后更差；而Lee WJ等[5]的研究則认为预后与皮疹部位相关：皮疹位于下肢者预后更差，下肢有皮疹者5年生存率为76%，而未累及下肢者5年生存率为96%。

组织病理上PC-ALCL主要以真皮内为主弥漫或致密结节状分布大淋巴细胞浸润，肿瘤细胞大多呈间变性、多形性或免疫母细胞性，胞浆丰富淡染，核仁明显且呈嗜酸性，细胞核呈肾形、圆形，甚至出现典型“Hallmark”细胞（胞浆丰富，核仁明显，核呈马蹄状）[6]。肿瘤团块周边可有多少不等炎症细胞如中性粒细胞、嗜酸性瘤细胞、组织细胞等浸润[7]。免疫组化特征是大于75%肿瘤细胞表达CD30，而CD3、CD20、CD56等常为阴性。一般ALK阳性多提示系统型CD30+间变大细胞淋巴瘤累及表皮[8]。细胞毒相关抗体阳性如TIA-1、granzyme-B不常见，如果出现多与血管侵犯有关[9]。基因检测方面，PCALCL可检测 DUSP22（约占30%）和TP63（约占5%）的重排，一般存在DUSP22重排的ALCL患者临床预后良好，而TP63重排的ALCL患者临床预后较差[10]。

PC-ALCL通常需要与其他CD30+大细胞淋巴瘤鉴别，如淋巴瘤样丘疹病（LyP）、累及皮肤的系统性ALCL、向大细胞转化的蕈样肉芽肿（MF）及其他疾病如虫咬皮炎、黑素瘤等。LyP典型皮损为群集多发的红棕色丘疹或结节，中央可出血、坏死，无自觉症状。皮疹有自然消退倾向，丘疹结节消退后可遗留色素减退斑或色素沉着斑。组织病史上，A型和C型LyP可出现CD30阳性表达的大淋巴细胞，免疫组化方面可与PC-ALCL重叠。但LyP一般有表皮改变、淋巴细胞楔形浸润，炎症细胞较为混杂等特征，结合临床发展进程不同等特点，可与PCALCL鉴别[1]。累及皮肤的系统性ALCL一般在皮损发生前即有无痛性淋巴结肿大，常见的首发部位包括颈部、腹股沟、腋下和纵隔淋巴结，还常伴有其他症状：①不明原因的发热（38 ℃以上）；②盗汗；③6个月内不明原因的体重下降超过10%[11]；皮损多常表现为泛发性皮损；ALCL常出现细胞毒标志如TIA、GrB阳性[12]。仅根据组织病理学和免疫组化表型特征无法区别PC-ALCL与MF，正确诊断需要密切结合临床病史。MF患者一般都先有斑片、斑块或红皮病改变，缓慢进展到肿瘤期；而间变性大细胞淋巴瘤则无类似病程；此外PC-ALCL一般预后较好，而MF发生大细胞转化时预后很差，诊断大细胞转化到死亡的中位期是22个月[13]。

治疗上，一般局限性皮疹可予以手术切除或放射治疗[14]；皮疹多发或泛发者可考虑单一药物治疗如甲氨蝶呤、本妥昔单抗、罗米地辛、普拉曲沙、吉西他滨、依托泊苷、柔红霉素等[15，16]；如果皮肤进展较快或皮肤外区域受累也可采用联合方案如CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）等[17]。而2010版美国国立综合癌症网络指南中对于ALK-ALCL推荐选择联合化疗+受累野放疗，挽救治疗可选择高剂量化疗联合自体干细胞移植[18]。而Oka T等[19]的研究也认为异体/自体干细胞移植致者死亡率较高，通常只在其余方式无效时采用。同样，选择药物治疗时也需综合患者基础疾病、肝肾功能、药物副作用等择优选择，例如约65%患者应用本妥昔单抗后出现了周围神经病变，限制了该药物的推广使用[20]。

本病例特殊之处在于免疫组化结果中，肿瘤细胞CD2、CD3、CD4、CD8、CD43等均阳性，提示为T淋巴细胞来源肿瘤，但意外的是部分肿瘤细胞也同时表达CD20。检索文献发现，目前中文文献中尚无PC-ALCL表达CD20的报道，而外文文献中仅一例[3]，该患者为53岁男性患者，皮疹为左大腿一处似化脓性肉芽肿样结节，其免疫组化结果为CD2、CD4、CD5、CD20、CD30阳性，ALK-1、CD3、CD7、CD8、CD10、CD43、CD79a 、BCL-6、EMA、PAX5、TIA-1、granzyme B、EBER均阴性，后该病例予以手术切除，随访情况未叙。而T细胞相关肿瘤里出现CD20阳性表达较为少见，目前报道的还有蕈样肉芽肿[21]、累及皮肤的NK-T细胞淋巴瘤[22]、外周T细胞淋巴瘤[23]等。针对这种CD20异常表达情况，目前提出两种可能的假说如下：一是正常循环CD20阳性T细胞正向肿瘤细胞转化；二是CD20可能是T细胞活化的标志，目前仍以第一种观点为主[24]。

另外，检索文献发现，目前国内外尚无原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤的皮损的皮肤镜表现，本文提供了该病的皮肤镜表现，不足之处在于皮肤镜图片略模糊，但对于进一步学习该类疾病仍提供了新的思路；另外，该例患者予以手术完整切除后随访至今13个月未复发，提示原发性皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤如表现为局限性皮疹，手术完整切除不失为较优选择之一。

[1] Bolognia JL，Jorizzo JL Rapini RP，主编；朱学骏，王宝玺，孙建方，译.皮肤病学[M].北京：北京大学医学出版社，2015：2058-2061.

[2] Sarfraz H，Gentille C，Ensor J，et al.Primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma：a review of the SEER database from 2005 to 2016[J].Clin Exp Dermatol，2021，46（8）：1420-1426.

[3] Mark E，Sutton M，Gru A.Primary Cutaneous Anaplastic Large-Cell Lymphoma With Aberrant CD20 Expression： Case Report and Review of the Literature[J].Am J Dermato pathol，2022，44（12）：971-978.

[4] Kempf W，Kazakov DV，Paredes BE，et al.Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma with angioinvasive features and cytotoxic phenotype：a rare lymphoma variant within the spectrum of CD30+ lymphoproliferative disorders[J].De rmatology，2013，227（4）：346-352.

[5] Lee WJ，Moon IJ，Lee SH，et al.Cutaneous anaplastic largecell lymphoma （ALCL）：A comparative clinical feature and survival outcome analysis of 52 cases according to primary tumor site[J].J Am Acad Dermatol，2016，74（6）：1135-1143.

[6] Gratzinger D，Million L，Kim YH.Occult Dermal Lymphatic Involvement Is Frequent in Primary Cutaneous Anaplastic Large Cell Lymphoma[J].Am J Dermatopath ol，2015，37（10）：767-770.

[7] 宋昊，陳浩，张韡，等.原发皮肤 CD30阳性间变大细胞淋巴瘤七例临床病理分析[J].中华皮肤科杂志，2016，49（4）：252-255.

[8] Pulitzer M，Ogunrinade O，Lin O，et al.ALK-positive（2p23 rearranged） anaplastic large cell lymphoma with localization to the skin in a pediatric patient[J].J Cutan Pathol，2015，42（3）：182-187.

[9] Martires KJ，Ra S，Abdulla F，et al.Characterization of primary cutaneous CD8+/CD30+ lymphoproliferative disorders[J].Am J Dermatopathol，2015，37（11）：822-833.

[10] Amador C，Feldman AL.How I Diagnose Anap-lastic Large Cell Lymphoma[J].Am J Clin Pathol，2021，155（4）：479-497.

[11] 姜艳红，陈光意，盛家和，等.42例初治原发系统性间变大细胞淋巴瘤临床特点分析[J].现代肿瘤医学，2020，28（21）：3790-3794.

[12] 李鑫静，陈宝珍，陈燕坪，等.系统性间变性大细胞淋巴瘤的免疫组织化学特征[J].临床与病理杂志，2017，37（5）：970-974.

[13] Vergier B，de Muret A，Beylot-Barry M，et al.Transformation of mycosis fungoides：clinicopathological and prognostic features of 45 cases. French Study Group of Cutaneious Lymphomas[J].Blood，2000，95（7）：2212-2218.

[14] Kempf W，Pfaltz K，Vermeer MH，et al.EORTC， ISCL， and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders：lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma[J]. Blood，2011，118（15）：4024-4035.

[15] Melchers RC，Willemze R，Bekkenk MW，et al.Evaluation of treatment results in multifocal primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma： report of the Dutch Cutaneous Lymphoma Group[J].Br J Dermatol，2018，179（3）：724-731.

[16] Stadler R，Assaf C，Klemke CD，et al.Short German guidelines： cutaneous lymphomas[J].J Dtsch Dermatol Ges，2008，6 Suppl 1：S25-S31.

[17] Willemze R，Hodak E，Zinzani PL，et al.Primary cutaneous lymphomas：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2018，29（Suppl 4）：iv30-iv40.

[18] Pardi E，Mariotti S，Pellegata NS，et al.Functional characterization of a CDKN1B mutation in a Sardinian kindred with multiple endocrine neoplasia type 4 （MEN4）[J].Endocr Connect，2015，4（1）：1-8.

[19] Oka T，Sugaya M，Cury-Martins J，et al.Hematopoietic stem cell transplantation for cutaneous T-cell lymphoma： Summary of 11 cases from two facilities in Japan and Brazil[J].J Dermatol，2016，43（6）：638-642.

[20] Duvic M，Tetzlaff MT，Gangar P，et al.Results of a Phase II Trial of Brentuximab Vedotin for CD30+ Cutaneous T-Cell Lymphoma and Lymphomatoid Papulosis[J].J Clin Oncol，2015，33（32）：3759-3765.

[21] Harms KL，Harms PW，Anderson T，et al.Mycosis fungoides with CD20 expression：report of two cases and review of the literature[J].J Cutan Pathol，2014，41（6）：494-503.

[22] Tsai YC，Chen CK，Wu YH.CD20-Positive nodal natural killer/T-cell lymphoma with cutaneous involvement[J].J Cutan Pathol，2015，42（9）：639-644.

[23] Lee KY，Jeon SY，Hong JW，et al.CD20 Positive T Cell Lymphoma Involvement of Skin[J].Ann Dermatol，2011，23（4）：529-535.

[24] Balmer NN，Hughey L，Busam KJ，et al.Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma with aberrant coexpression of CD20：case report and review of the literature[J].Am J Der matopathol，2009，31（2）：187-192.

編辑 张孟丽