系统性炎症指数与冠脉搭桥术后急性肾损伤关系的研究进展

热合木图拉江·艾则孜　木拉提·阿布都热合曼

【摘要】 冠状动脉粥样硬化性心脏病已成为发病率及死亡率较高的心血管疾病，严重威胁人类健康。目前冠脉搭桥手术已逐渐成熟，可从根本上提高患者冠脉血流通畅率，但术后容易发生各类难以避免的并发症，威胁患者生命。炎症反应贯穿冠心病整个过程，全身炎症反应指数作为一种新型的炎症指标，对预测冠脉搭桥术后患者发生各类并发症有一定价值。本文就系统性炎症指数与冠脉搭桥术后发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的关系做一综述。

【关键词】 冠心病 肾损伤 系统性炎症指数

Research Progress on the Relationship between Systemic Inflammatory Index and Acute Kidney Injury after Coronary Artery Bypass Grafting/Rehemutulajiang·Aizezi， Mulati·Abudureheman. //Medical Innovation of China， 2023， 20（09）： -188

[Abstract] Coronary atherosclerotic heart disease has become a cardiovascular disease with high morbidity and mortality， which is a serious threat to human health. At present， coronary artery bypass grafting has gradually matured， which can fundamentally improve the patency of coronary blood flow in patients， but it is easy to occur all kinds of unavoidable complications after operation， which threaten the health of patients. Inflammatory reaction runs through the whole process of coronary heart disease. As a new inflammatory index， systemic inflammatory response index has a certain value in predicting all kinds of complications after coronary artery bypass grafting. This article reviews the relationship between systemic inflammatory index and acute kidney injury （AKI） after coronary artery bypass grafting.

[Key words] Coronary heart disease Kidney injury Systemic inflammatory index

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.09.042

我國目前冠心病发病率处于持续上升阶段，且死亡率也持续上升，冠状动脉粥样硬化性心脏病，指动脉粥样硬化引起冠状动脉管腔狭窄或阻塞，导致冠状动脉循环障碍，出现心肌缺血或梗死的现象，如不及时治疗可发生猝死或心力衰竭，危及生命。目前冠状动脉搭桥术已成为治疗冠心病的常用手术方式，取患者本身血管将狭窄冠状动脉远端与主动脉连接起来，可帮助患者再造血流通路，改善心肌供血不足现象，缓解临床症状，尽管目前手术技术已相当成熟，但术后仍难以避免各类并发症，影响康复效果[1]。其中比较严重且常见的并发症之一就是急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），这会影响手术治疗效果，并增加患者术后的死亡率。早期发现疾病、及时多学科评估的共同参与对于患者的预后有着极为重要的意义，随着对系统性免疫炎症指数与冠心病之间关系的深入研究，其可作为一个潜在的生物标志物，对冠脉搭桥术后患者发生AKI有一定预测价值[2]。

1 冠心病与系统性炎症指数

冠状动脉粥样硬化导致血管腔的狭窄，进而造成供血区域的心肌缺血、坏死[3]，研究表明，内皮的炎症激活和功能障碍介导动脉血管的粥样硬化[4]。在稳定动脉粥样硬化斑块的过程中也起关键作用；炎症反应贯穿发生、发展的全过程[5]。

人们对寻找新的生物标记物和治疗策略，以帮助预防及降低冠心病及其并发症的风险，有着更大的兴趣。外周血白细胞（WBC）作为免疫系统的主要成分，贯穿整个炎症反应。1998年Danesh等[6]在一项大型荟萃分析中发现全身炎症标志物与其强度[即纤维蛋白原、C反应蛋白（CRP）、白蛋白和WBC计数]与冠心病（CHD）之间存在显著关联。从那时起心血管疾病（CVD）与全身炎症反应之间的关系已得到基本确立。基于WBC亚型衍生的新型系统性炎症指数，中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核与淋巴细胞比值（MLR）能够更加全面地反映机体的炎症水平，并且已被证实与多种CVD的发生、发展及预后密切相关[7-8]。在一项对7 608例2型糖尿病和CHD患者回顾性研究中发现，WBC计数是用于预测此类患者心血管事件的一种较便宜且易于获得的标志物[9]。作为炎症细胞的单核细胞及其后代细胞巨噬细胞也起着重要作用。在炎症细胞因子的触发下，单核细胞穿过内皮细胞迁移至血管内膜，并可滚动并黏附在动脉粥样硬化的管腔内皮上，血小板的生成、聚集加速并促进单核细胞的聚集[10]。这个过程最终导致单核细胞衍生的巨噬细胞中的清道夫受体摄取血管氧化的低密度脂蛋白[氧化修饰低密度脂蛋白（Ox-LDL）]，构成动脉粥样硬化斑块重要部分的泡沫细胞，促进粥样硬化斑块形成[11]；当中性粒细胞在炎症中被激活时，会产生高活性氧，通常会导致病原体失活和死亡，但对血管壁也有有害的生物学效应[12]；此外中性粒细胞形成细胞外陷阱（NET），有助于破坏病原体，但也可能促进血栓形成和凝血[13]。内皮受损后，中性粒细胞甚至在血小板形成之前就被招募，并促进血小板活化和沉积。活化血小板反过来促进炎症细胞向动脉粥样硬化病变的募集，并释放大量介质，从而丰富炎症环境[14]。其他几个中性粒细胞的介质也被释放，招募其他白细胞，或破坏内皮细胞结构[15]。有研究指出NLR、PLR、MLR与CHD严重程度呈正相关，可作为CHD的独立影响因素，具有良好的CAD诊断和监测价值[16]。CRP作为炎症的重要标志物，Sarkar等[16]在300例受试者（150例病例和150例对照）中进行的病例对照研究中发现，CRP在CHD受试者中显著升高，支持了炎症级联反应激活冠状动脉粥样硬化斑块形成和促进CHD发展的假设。淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）被作为冠状动脉严重程度（包括未来心血管事件）的独立危险因素[17]。据报道，NLR是冠状动脉病变严重程度的独立危险因素，也是不良临床结局的预测因子，尤其是急性冠脉综合征的预测因子[18]。PLR被发现是稳定型冠心病动脉粥样硬化严重程度的预测因子[19]。

2 冠脉搭桥术后AKI

AKI是一组以肾小球滤过率突然下降为特征的异质性疾病，常表现为血清肌酐浓度升高或少尿，可依据分期和原因进行分类；心脏术后AKI的病理生理学机制较为复杂且尚不明确，主要包括溶血、炎症反应、血流动力学不稳定、缺血再灌注损伤及围手术期肾毒性物质等几个方面[20]。术后AKI作为快速发展的问题，与长期预后不良的风险显著增加相关。冠状动脉旁路移植术（CABG）是一种治疗冠状动脉疾病或心肌梗死的有效且广泛发展的方法，极大地改善了患者的预后。然而，AKI作为术后常见的并发症，其发病率为5%～45%[21]，其与死亡率、发病率和医疗费用的增加有关[22]。冠心病患者的心肾功能可能相互影响，术前心功能下降可能诱发AKI。体外循环下冠状动脉搭桥术中，在体外循环期间，心输出量保持不变，但在这种非心脏自主搏动性条件下的目标血压未知。体外循环、主动脉交叉夹闭、高剂量外源性血管升压药和高比例外源性血液制品输入都会增加AKI的风险，加之术前心功能下降诱发AKI，加剧AKI风险。而以上风险与肾灌注紊乱有关，肾灌注紊乱会导致缺血发作后的再灌注损伤，导致氧化应激增加和相关炎症[23]。因肾灌注紊乱导致肾脏内明显分流，肾髓质和皮质髓质交界处相对其他组织缺氧，从而加剧了损伤。在心脏手术中，全身循环血液暴露于体外循环（CPB）管道中，尽管在现代CPB回路中，生物相容性已得到优化，但CPB后免疫活化的指标（细胞因子和趋化因子水平）显著增加，产生的活性氧物种上调促炎转录因子诱导炎症发生[24]。故血液暴露于CPB循环管道进一步激活炎症损伤机制。炎症过程参与冠状动脉疾病的发展和进展。心脏手术激活炎症反应，对免疫细胞活化强度的了解可能有助于评估长期后果。

3 炎症和肾损伤

AKI与肾内和全身炎症有关。加深对炎症反应背后的细胞和分子机制的了解对于确定预防或改善AKI的有效疗法至关重要。炎症是一种复杂的生物反应，对于消除微生物病原体和修复各种形式损伤后的组织至关重要。值得注意的是，旨在鉴定创新AKI生物标志物的动物研究表明，白细胞在炎症刺激及机体免疫识别下从脾脏中调动以响应AKI，并且中性粒细胞、单核细胞和B细胞在AKI后的最初几个小时内形成早期免疫炎症细胞浸润到肾脏中；细胞因子的产生增加和清除减少及免疫细胞功能障碍，特别是中性粒细胞，与各种黏附因子、炎症因子与内皮细胞之间互相影响，造成持续的血管壁或组织损伤[25]。可导致AKI期间的免疫功能障碍和细菌清除受损。此外肾B细胞会产生趋化因子配体7（CCL7），促进中性粒细胞和单核细胞募集，从而加剧AKI的严重程度。以上均支持炎症在AKI发展中的作用[26]。

血清肌酐和尿量是诊断AKI的应用工具，而血清肌酐是肾损伤的晚期标志物。血清肌酐作为早期AKI诊断的单一参考标准在敏感性和特异性上尚且存在不足[27]。根據目前的研究，肾损伤后血清肌酐可能会延迟增加，主要取决于肾脏储备，这支持了在血清肌酐出现之前可能发生实质性肾小管损伤的假设；在过去几年中，一些肾脏特异性因素和一些与患者相关的独立因素，包括肾前性氮质血症、横纹肌溶解症、药物治疗和肌酐生成减少已被认为是导致血清肌酐延迟变化和易变的原因；其易受年龄、性别、饮食、肌肉强度和药物的影响[28]。此外，在适当的肾脏储备下发生肾损伤时，通常在2～3 d后血清肌酐才可能升高，这意味着其他肾单位会增加功能以补偿受损的肾单位，因此尽管肾脏结构已发生损害，但是肌酐值可能不会改变[29]。虽然尿量是AKI的早期标志物，但其也依赖于患者的血容量和血流动力学状态及利尿剂的使用，因此在没有导尿管的情况下难以评估，并易受主观因素影响。用于预测或早期检测AKI的经典诊断工具的明显局限性促使了对新生物标记物的发现和验证[30]。

4 系统性炎症指数与AKI

4.1 NLR与AKI NLR是中性粒细胞和淋巴细胞计数的组合，既经济又容易获得，可在各种医院进行。先前的研究发现，中性粒细胞和淋巴细胞计数的改变及术后NLR失衡与冠状动脉疾病的严重程度、不良的长期预后和术后并发症密切相关[31]。Bath等[32]根据围手术期NLR对接受手术的患者进行更密切的随访，术后1周内NLR升高与术后并发症密切相关，并且可以识别需要更密切随访的高危患者。在先前的一份报告中，支持将NLR用作预测心脏手术后并发症[感染性并发症（败血症、伤口感染、肺炎）、心脏并发症（右心衰竭、心律失常、心肌梗死）和心外并发症（谵妄和AKI）]的炎症标志物[33]。据报道术前NLR对冠脉搭桥术后的预测值为2.65（敏感度66.1%，特异度64.7%），AUC为0.69[34]。Chen等[35]对NLR在AKI预测中的作用进行Meta分析，评估9 766例患者，分析结果表明NLR是AKI的有效预测因子。Weedle等[36]通过回顾性分析906例行心脏手术的患者，研究得出较高的NLR与AKI的发生显著相关，将术后第1天和第2天NLR纳入研究中，发现炎症和AKI之间存在联系。第1天NLR与AKI有相关性，第2天NLR与AKI有显著相关性（P=0.041）。这加强了炎症增加在AKI发展中发挥作用的证据。NLR很容易计算，而且可以常规使用，因此可以帮助识别有AKI风险的患者，并预测高危患者的生存率。

4.2 PLR与AKI 血小板被认为是内皮细胞激活和中性粒细胞募集的炎症激活中的有效触发因素。一些证据支持血小板在炎症反应过程中的关键作用[37]，其中血小板与中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞相互作用以调节先天性和适应性免疫反应。此外，血小板黏附于受损的内皮细胞并募集白细胞以放大炎症反应[38]。在心脏手术中，已证实术后血小板减少症与AKI之间存在关联。事实上，血小板计数减少的程度与AKI的严重程度和死亡率有关[39]。有研究指出，PLR被用作全身炎症反应和心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）的标志物，与单独的血小板计数和淋巴细胞相比，PLR可能是代表某些疾病中高凝状态和过度活跃的炎症反应的更好标志物，术后早期PLR可能作为预测冠脉搭桥术后AKI的指标[40]。

4.3 全身免疫炎癥指数（SII）与AKI 全身免疫炎症指数可以反映人体的整个及局部免疫反应和全身炎症。它整合了血小板、中性粒细胞和淋巴细胞三种炎症细胞，采用血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数计算，由Hu等[41]在探索其在肝细胞癌（HCC）中的预后价值中首次开发并利用。有研究指出，术前升高的SII是接受冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者发生AKI的独立危险因素，术前SII与血清肌酐水平的升高呈线性相关[42]。并且有报道证实SII对消化系统手术后肾损伤有一定预测作用[43]。目前鲜有报道关于SII在冠脉搭桥术后AKI的相关研究。作为衍生指数，高SII评分表明炎症状态升高和免疫系统降低，更好地整合血小板、中性粒细胞和淋巴细胞的综合作用，可能在冠脉搭桥术后AKI的预测中有一定价值。

综上，新型生物标志物的使用有助于检测AKI的早期阶段，在冠脉搭桥手术中制定合理的风险预测模型。NLR、PLR及SII是简单、易于获得、简洁且可重复的血液学参数，其有可能早期预测冠脉搭桥术后AKI的患者；以尽早识别此类患者并给予相应诊疗，最大限度使患者获益。

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（收稿日期：2023-01-31） （本文編辑：张明澜）