血必净注射液对脓毒性休克患者凝血功能障碍的Meta分析

凌梦雨 邱逢意 许飚 朱桂松 朱倩 贾蓉

【摘 要】

目的：探讨血必净注射液对脓毒性休克患者凝血功能障碍的疗效。方法：通过检索CNKI、WF、VIP、CBM、FMRS及PubMed等论文库，结合手工检索的文献，选取以血必净注射液作为干预措施防治脓毒性休克的临床对照实验，通过查阅全文、评估其质量并获得相应数据，使用Review Manager 5.4软件（Cochrane协作网提供），对其进行Meta分析。经过系统分析，9项研究被纳入，共有791例患者。结果：试验组在增加血小板计数［MD=50.79， 95%CI（42.41，59.17），P＜0.00001］、缩短凝血酶原时间［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001］、缩短活化部分凝血活酶时间［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001］，降低D-二聚体水平［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］上均优于对照组，差异均具有统计学意义。结论：血必净注射液在脓毒性休克的治疗中可以改善患者的凝血功能障碍。由于研究纳入RCTs数目较少且研究方法学的质量一般，因此还需进一步进行高质量的研究加以论证。

【关键词】

血必净注射液；脓毒性休克；凝血功能；Meta分析

【中图分类号】R441.9   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2023）05-0105-06

Meta-analysis on the Coagulation Function of Xuebijing Injection in the Treatment of Sepsis Shock

LING Mengyu QIU Fengyi XU Biao* ZHU Guisong ZHU Qian JIA Rong

Nanjing Hospital of Traditional Chinese Medicine，  Nanjing 210001，China

Abstract：

Objective To conduct a systematic evaluation and analysis on the coagulation disorder of Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock. Methods Search CNKI， WF， VIP， CBM， FMRS， PubMed and other paper libraries， combined with manual retrieval of literature， for clinical controlled studies of Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock. By reviewing the full text， evaluating its quality， and obtaining relevant data， Meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software which is provided by the Cochrane Collaboration. After systematic analysis，a total of 9 RCTs involving 791 patients were included. Results Meta-analysis showed that the experimental group was superior to the control group in increasing platelet count（PLT）［MD=50.79， 95%CI（42.41，59.17），P＜0.00001］， shortening prothrombin time（PT）［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001］， shortening activated partial thrombin time（APTT）［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001］， and reducing D-dimer（D-D）level［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］， and the differences were statistically significant. Conclusion Xuebijing Injection in the treatment of Sepsis Shock can improve the patients coagulation disorder. However， due to the small sample size and quality restriction of the literatures， further high-quality studies are needed to demonstrate this.

Keywords：

Xuebijing Injection；Sepsis Shock； Coagulation Function；Meta-analysis

膿毒性休克（sepsis shock）是临床常见的危急重症，具有较高的死亡率。脓毒性休克会通过内毒素激发过度的炎性反应，激活凝血系统，消耗抗凝因子，抑制宿主的纤溶系统，最终发展至弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），导致多器官功能障碍的发生，从而降低患者的生存率［1］。脓毒症在中医学属“伤寒”“温病”及“外感热病”等范畴［2］。究其病因乃感受毒邪，或为外感、或为内生。脓毒性休克为脓毒症发展而来，脓毒性休克早期邪正相争，正气亏虚，余邪未尽，蕴积生瘀化热成痰，阻滞经络，气血失养，脏腑功能失调，百骸失于濡养。晚期病程日久，阳气暴脱。其病机主要是“正气不足，瘀毒内盛”。

血必净是一种具有体外拮抗内毒素作用的液体注射剂，它以血府逐瘀汤为基础，主要成分包括红花、川芎、赤芍、丹参、当归等中药材提取物，全方配伍共奏活血化瘀解毒之效。大量临床试验发现血必净注射液能抑制炎症因子的生成和释放，改善凝血功能障碍及增强机体免疫力［3］。本篇Meta分析通过科学计算客观评估血必净注射液在脓毒性休克治疗过程中改善凝血功能的疗效，目的是为血必净注射液改善脓毒性休克患者凝血障碍提供循证医学证据，从而进一步指导其临床用药。

1 资料与方法

1.1 检索方法 检索CNKI、WF、VIP、CBM、FMRS及PubMed数据库中的文献，中文检索词主要为“血必净注射液”以及“脓毒性休克”同义词、近义词，如“感染性休克”等，英文检索词主要为“sepsis shock、infection shock、Xuebijing Injection”及相关词条，结合主题词与自由词，并根据检索数据库的不同进行适当调整，检索时间设定为建库以来至2022年3月，同时手工检索相关中文期刊。

1.2 纳入标准

1.2.1 纳入类型 随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），如有重复文献，则选取年份最新，结局更为完整的文献。

1.2.2 研究对象 ①符合《2012 国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》［4］诊断标准。不限年龄，不限性别，不限种族。②对血必净注射液不过敏。③患者或家属知情同意本研究。

1.2.3 干预措施 对照组为基础治疗（包括液体复苏、合理使用血管活性药物及合理使用抗生素抗感染等）；试验组以对照组为基础，另加血必净治疗，其剂量主要为100 mL静脉滴注，2次/天，疗程主要为7天。

1.2.4 结局指标 PLT、PT、APTT、D-二聚体。

1.3 排除标准 ①不符合上述纳入标准。②联合使用血必净注射液和其他特殊治疗。③结局指标不包含PLT、PT、APTT、 D-二聚体中任意一项。④无法获取全文及数据不完整的文献。

1.4 筛取文献与提取数据 至少2位研究人员在数据库筛选文献，提取并分析数据，完成后进行核对并修正。

1.5 纳入文献质量评价 通过使用随机对照试验的偏倚风险评估方法（Cochrane协助网提供）进行评价，评价的内容包括6个方面，分别是： 随机序列、分配隐藏、试验双方的盲法、数据的完整、選择性报告和其他偏倚。倘若出现不同观点，和其他的研究人员商讨。

1.6 统计学方法 使用RevMan 5.4软件进行数据分析。具体方法：效应量选用均数差（MD），同时使用95%可信区间（CI）计算结果。分析结果异质性采用I2检验。I2≤50%说明各项研究间的异质性不大，通常我们采用固定效应模型分析结果；I2≥50%说明异质性较明显，这种情况下选用随机效应模型，除此还可进行亚组或敏感性分析，说明其异质性原因。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果 通过互联网结合手工检索共计获取文献315篇，其中CNK 115篇，WF 89篇，VIP 66篇，CBM 35篇，PubMed 10篇，FMRS 0篇，通过去重、简要读取标题及

摘要去除明显不符合主题文献共246篇，获得文献69篇。仔细阅读全文，去除治疗不符合血必净注射液治疗、纳入标准不符、结局指标不完整等共60篇，最终纳入研究文献共计9篇［5-13］，均为中文文献，且研究均在中国大陆地区进行。筛选流程如图1所示。

2.2 纳入研究文献基本情况与质量评估 本次研究最终纳入9篇文献［5-13］，总样本量为791例，其中试验组421例，对照组370例（各研究具体特征详见表1），样本量波动在18～100例之间。9项研究均采用随机分组，其中1项［10］采用随机数字表法，其余均未具体说明方法。1项研究［9］进行单盲实验。2项研究［5，10］说明医患双方知情。所有研究的结局均有完整的结局指标，鉴于各研究方案不可获得，故不可判断是否存在选择性结局指标，如图2所示。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 血小板计数（PLT） 9项研究中6项研究［6-7，10-13］报告了血小板计数（PLT），异质性分析结果显示P=0.001， I2=97%，结果显示异质性较明显，因此选用随机效应模型分析，结果显示试验组在提高血小板计数水平方面优于对照组［MD=80.04，95%CI（32.22，127.86）， P=0.001］，差异有统计学意义。对数据进行敏感性分析，发现去除杨蕙文［10］后，异质性明显降低（I2=39%，P＜0.00001），选用固定效应模型分析，结果显示与对照组比较，试验组在提高血小板计数水平有优势，差异具有统计学意义［MD=52.45，95%CI（40.89，64.02），P＜0.00001）］，结果无明显偏倚，说明其结局稳定，较为可信。如图3所示。

2.3.2 凝血酶原时间（PT） 9项研究中8项研究［5-9，11-13］记录了凝血酶原时间（PT），异质性分析结果显示P=0.18，I2=94%，8项研究的统计学异质性较大，选用随机效应模型分析，结果显示MD=-1.45，95%CI（-3.57，0.67）， P=0.18，差异不具有统计学意义。重新精读文献后发现曹世雄［5］纳入患者为PT低于正常值患者试验组PT（9.31±1.22），对照组PT（9.56±1.14），PT正常值为11～13），较其余7项研究结果不甚显著。去除曹世雄［5］组后，异质性消失（I2=0%，P＜0.00001），选用固定效应模型分析，结果显示与对照组比较，试验组在缩短凝血酶原时间具有显著优势，差异有统计学意义［MD=-2.02，95%CI（-2.62，-1.43），P＜0.00001）］。如图4所示。

2.3.3 活化部分凝血活酶时间（APTT） 9项研究中6项研究［5-6，9，11-13］记录了活化部分凝血活酶时间（APTT），异质性分析结果显示P=0.44，I2=99%，说明其异质性较高，选用随机效应模型分析，结果显示：MD=-3.41，95%CI（-11.99，5.16）， P=0.44］，差异无统计学意义。进行敏感性分析后发现，曹世雄［5］组纳入患者治疗前试验组APTT平均水平为（19.99±4.56），对照组ALP水平为（20.78±3.65）；李波［9］组纳入患者治疗前试验组APTT水平为（16.56±26.57），对照组APTT水平为（17.77±24.45），两项研究实验前试验组APTT水平显著低于对照组，会造成结局误差。去除曹世雄［5］组、李波［9］组后异质性降低（I2=64%，P＜0.00001），结果选用随机效应模型分析：与对照组比较，试验组在降低APTT水平方面具有显著优势，差异有统计学意义［MD=-9.49，95%CI（-12.05，-6.94），P＜0.00001）］。如图5所示。

2.3.4 D-二聚体 9项研究中2项研究［12-13］比较了血必净注射液治疗组与常规治疗组对脓毒性休克患者D-二聚体的疗效。异质性分析结果显示P＜0.00001，I2=0%，选用固定效应模型分析，结果显示：试验组在降低D-二聚体方面优于对照组［MD=-4.22，95%CI（-4.25，-4.19），P＜0.00001］，差异具有统计学意义。如图6所示。

2.4 不良反应 九项研究均未提及不良反应，可以得知血必净注射液在治疗脓毒性休克中具有较高的安全性。

3 讨论

脓毒性休克的发病机制至今仍未有明确解释，有研究［14］表明其发生与炎症反应、细胞凋亡、血管内皮功能障碍、凝血机制障碍等相關。在脓毒性休克发病过程中，机体激活炎症细胞，大量产生炎性因子产生和释放，激活凝血系统。此过程会消耗大量血小板（PLT）、纤维蛋白原（FIB）等凝血因子，即所谓的纤溶亢进，造成D-二聚体水平持续上升，凝血酶原、活化凝血酶原时间延长，促使机体处于凝血障碍状态，故改善凝血功能是治疗脓毒性休克重要的环节。

现代药理学研究表明色素A、阿魏酸、丹参素是血必净注射液中的主要成分。红花黄色素A可以抑制血小板聚集，防止血栓形成［15］。阿魏酸具有抗血栓，改善凝血功能障碍的作用［16］。丹参素可以抗感染（抗内毒素），降血脂和抗动脉粥样硬化［17］。综上，血必净注射液可以拮抗炎症因子，保护血管中血小板功能以及保护血管内皮细胞，使炎症反应减轻，从而进一步阻断凝血功能障碍的发生［18］。因此给脓毒性休克患者予以血必净治疗可以改善凝血功能障碍，笔者的Meta分析证实了这一点。

本篇Meta分析如下优点较明显：①有2位研究员独立对多个数据库进行数据筛查和整理。②本研究没有明显的发表偏倚。③这是目前中文杂志第一篇针对血必净注射液改善脓毒性休克患者凝血功能障碍的Meta分析。

本研究也有如下一些缺陷：①纳入的一些研究结果异质性较高，差异较明显；②部分数据纳入文献较少，数量欠缺；③所有研究均未采取双盲法，结果可能存在存在偏倚；④研究中血必净注射液的剂量、用法、疗程未实现完全一致。上述不足对结局可能会有部分影响，因此在临床上，参考本篇Meta分析结果必须谨慎对待。

综上，通过对目前发表的各项研究分析，血必净注射液可以改善脓毒性休克患者凝血功能障碍，增加血小板计数，缩短凝血酶原、活化凝血酶原时间，降低D-二聚体水平。但是，由于纳入的研究质量有限，还是需要数量更多、质量更高的RCTs去评估血必净注射液对于改善脓毒性休克患者凝血功能障碍的疗效。

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（收稿日期：2022-07-04 编辑：徐 雯）