FoxO转录因子在皮肤创伤修复及瘢痕演变中的作用

孔艳丽,皮龙泉,李莲花,李初颖,金美彤,罗银利,金哲虎

皮肤创伤修复及瘢痕演变是一个高度整合及重叠的过程,依赖于多种细胞、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)及生长因子在炎症、血管生成、再上皮化和组织重塑中的相互作用[1]。正常皮肤创伤后血管会立即收缩并凝集血小板,经脱颗粒形成纤维蛋白凝块进行止血[2]。炎症阶段,中性粒细胞最先到达损伤部位,释放白细胞介素-6(interleukin, IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等炎症介质,促进白细胞渗出并增强吞噬作用[3]。创伤部位新生微血管内皮细胞和成纤维细胞侵入凝块,使其收缩形成肉芽组织[4]。角质形成细胞的不断迁移、增殖和分化会覆盖创伤部位启动再上皮化[5]。重塑阶段,炎性巨噬细胞表型(M1型巨噬细胞)转变为抗炎巨噬细胞表型(M2型巨噬细胞),释放蛋白酶并吞噬多余ECM[6]。成纤维细胞转化为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),增殖并导致ECM沉积[7]。这些修复过程与创伤后瘢痕形成密切相关,见图1。

图1 创作修复演进模式图Fig.1 Pattern diagram of evolution during wound healing

叉头框(forkhead box, Fox)转录因子广泛存在于从酵母类到哺乳类的真核生物中,目前研究最深入的是FoxO亚家族[8],因此,本文结合FoxO转录因子的一般生物学特性,着重归纳总结FoxO转录因子在皮肤创伤修复及瘢痕演变中的最新进展。

1 FoxO生物学特性

FoxO是一类具有翼状螺旋结构的转录因子家族,由4个功能结构域组成:①高度保守的DNA结合域(DNA binding domain, DBD);②核输出信号(nuclear output signal, NES);③核定位信号(nuclear localization signal, NLS);④反式激活结构域(trans activated domain, TAD)[9]。目前已发现哺乳动物的4个FoxO基因(FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6)由不同的基因编码,通过调节靶基因的表达,调控下游转录因子的活性[10],研究[11]表明,其在细胞增殖、凋亡、迁移和氧化应激等过程发挥重要作用。……