糖尿病性黄斑水肿的诊断和治疗进展

孔令勇

【摘 要】糖尿病的主要微血管并发症是糖尿病性视网膜病变（DR），DR所导致的视力低下和盲症已成为影响糖尿病患者恢复的重要因素。糖尿病性黄斑水肿（DME）以影响中心视力为主，可发生在DR的任何一期。随着对DME发病机制研究的不断深入，在应用眼底彩色照相、光学相干断层扫描（OCT）和传统激光等对DME进行诊治的同时，多种新兴的检查和治疗方法随之出现。本文将对现有DME的诊断和治疗方法进行综述，以期对未来DME诊疗提供参考。

【关键词】糖尿病性黄斑水肿；光学相干断层扫描；抗血管内皮生长因子

中图分类号：R587.2 文献标识码：A 文章编号：1004-4949（2023）10-0188-04

Progress in the Diagnosis and Treatment of Diabetic Macular Edema

KONG Ling-yong1，2

（1.School of Medicine， Yangzhou University， Yangzhou 225000， Jiangsu， China； 2.Yangzhou Jiangdu Peoples Hospital， Yangzhou 225200， Jiangsu， China）

【Abstract】The main microvascular complication of diabetes is diabetic retinopathy （DR）. The low vision and blindness caused by DR have become an important factor affecting the recovery of diabetic patients. Diabetic macular edema （DME） mainly affects central vision and can occur in any stage of DR. With the deepening of the research on the pathogenesis of DME， a variety of new examination and treatment methods have emerged while using fundus color photography， optical coherence tomography （OCT） and traditional laser to diagnose and treat DME. This article will review the existing diagnosis and treatment methods of DME in order to provide reference for the future diagnosis and treatment of DME.

【Key words】Diabetic macular edema； Optical coherence tomography； Anti-vascular endothelial growth factor

國际糖尿病联盟研究显示[1]，大约每3例糖尿病患者中有1例糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）患者。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是DR的常见临床表现，是黄斑区血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）破坏，毛细血管渗漏，细胞外液增加导致的视网膜水肿增厚[2]。随着DME研究的深入和OCT的应用，基于黄斑中心是否受累，2017年国际眼科学会将DME分为两类：①未累及中心凹的黄斑水肿（non-centre involving diabetic macular edema，NCI-DME）：黄斑视网膜增厚未累及中心凹直径1 mm内；②累及中心凹的黄斑水肿（centre involving diabetic macular edema，CIDME）：黄斑视网膜增厚累及中心凹直径1 mm内。中心视力损害的主要原因为视网膜水肿增厚累及黄斑中心凹，是CI-DME的特征。因此，减少DR的发生，控制DME的发展，已成为目前临床研究的重点。基于此，本文对DME的诊断和治疗进展进行综述，以期为临床相关治疗提供参考。

1 DME的诊断

1.1 眼底彩色照相 眼底彩色照相广泛应用于各种眼科疾病的初步筛查，比如DR继发的黄斑水肿（macular edema，ME）。常用的眼底彩色照相系统，其免散瞳检查范围通常为30°或45°，经散瞳后该系统可进行标准七视野立体拍摄，检查范围可覆盖全视网膜约30%的位置[3]。扫描激光彩色眼底照相系统（scanning laser ophthalmoscope，SLO）是目前最流行的眼底检查系统，通过眼内中心视角测量方式实现小瞳下采集水平200°、垂直170°的超大眼底视野范围，能呈现约80%视网膜范围[4]。但是免散瞳眼底彩色照相、标准七视野立体拍摄及SLO在DR及DME的检出率比较无较大差异。

1.2 荧光素眼底血管造影 荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）是一种有创的诊断方法，供DME使用。DME在行FFA检查时，常表现为：初期黄斑区毛细血管的荧光渗漏，晚期黄斑区的弥漫性或花瓣状的染料积存。FFA可以对DR的分期进行判断，并对相关治疗进行指导。对于适合激光治疗DME患者，FFA能够显示视网膜的无灌注区、微血管瘤（microaneurysm，MA）、渗漏区域及新生血管（neovascularization elsewhere，NVE），判断是否存在黄斑缺血[5]。FFA检查中也有一些不良反应：①轻度不良反应：一过性的恶心呕吐、喷嚏等；②中度不良反应：荨麻疹、晕厥、血栓性静脉炎、发热等；③重度不良反应：可累及心脏、呼吸、神经系统，甚至导致死亡。

1.3 光学相干断层扫描 光学相干断层扫描（OCT）是一种无创断层扫描成像技术，通过测量反射光的时间间隔，获得组织的断层图像，可清晰地显示各层视网膜的细微结构，并可对黄斑区各组织层次结构进行定性和定量分析，能够准确地测量黄斑厚度，被用于诊断ME。根据OCT，常将ME分为三类：视网膜弥漫性增厚、黄斑囊样水肿、浆液性视网膜脱离[6]。在OCT的基础上产生了光学相干断层扫描血管成像技术（optic coherence tomography angiograph，OCTA）。OCTA也是一種非侵入式的成像技术，不需要借助造影剂即可获得详细的眼部血管图像。OCTA的原理是连续对同一部位进行B扫描，获得从血流和相邻组织反射回来的信号，比较反射信号随时间的变化情况。这些变化来源于视网膜血流中运动的红细胞，而血流以外的组织是保持静止的[7]。严重肾功能不全及对造影剂过敏的患者，不建议行FFA检查，但可行OCTA检查。OCTA检查结束后进行拼图，可以识别视网膜无灌注区及评估黄斑缺血情况。在对DME进行诊断时，OCTA能更好显示中心凹无灌注区，而FFA则更擅长识别微动脉瘤。对于不能行FFA检查的患者，可行超广角OCTA检查，从而对DR和DME进行评估。

1.4 基于人工智能的诊断方法 已研发出DME的OCT自动分割系统，该系统该系统通过识别262张OCT影像，能够自动对3种不同类型的DME进行分割，帮助调整临床中的诊断和治疗方案，使患者的生活质量得到提高[8]。目前，DME的FFA自动识别系统已被研发。与临床工作者进行的人工分析相比，自动检测不仅能快速得到标准统一的结果，还能够降低医疗成本。

2 DME的治疗

2.1 全身治疗 DME患者最基础、最根本的全身治疗是控制血糖。《我国糖尿病性视网膜病变临床诊疗指南（2022年）》已将严格控制糖尿病患者的血糖，改为科学控制血糖，即让糖尿病患者的血糖稳定在合理的水平，避免大范围波动。同时减少因严格控制血糖带来的不良反应，如低血糖危象等。控制患者的血糖、血脂和血压会降低BRB损伤的进展速度，也会降低其他血管并发症的发生率。血压升高导致的血管变化与血糖升高导致的血管异常相互影响，强化血压控制可以降低DR和DME的发生和进展[1]。

2.2 口服药物治疗 碘剂作用于血—视网膜外屏障是DME治疗的主要机理。碘离子可能是直接作用于血-视网膜外屏障的视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE），使RPE的代谢和功能提高从而发生作用。临床研究证明[9]，碘剂可以产生抑制抗体，起到抗炎的作用，对视网膜的代谢有改善作用。

2.3 抗血管内皮生长因子治疗 抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在DME的病理发展过程中参与了BRB破坏，引起了血管渗漏和NVE[10]。目前已成为DME的一线治疗手段，抗VEGF药物可有效抑制NVE的形成，缓解血管渗漏，提高患者的视力。国内批准上市的眼内抗VEGF药物主要有：雷珠单抗及康柏西普、阿柏西普。雷珠单抗是一种重组人源化的单克隆抗体Fab片段，可以针对VEGF-A的所有亚型[11]。雷珠单抗眼内注射目前推荐的方案是：1次/月，连续3个月的初始治疗之后按需治疗（pro re nata，PRN）[1]。康柏西普是我国自主研发的融合蛋白类抗VEGF药物，能通过拮抗VEGFR信号传导，抑制新生血管生长，有作用时间长、亲和力高及多靶点等优点。临床上康柏西普3+PRN与5+PRN方案治疗DME均具有较好的疗效[1]。阿柏西普是一种重组型VEGF和胎盘生长因子的抑制剂。阿柏西普推荐5+Q8W方案。针对中心视力下降的CIDME患者，抗VEGF药物的早期、强化负荷治疗非常重要，常采取5～6次的初始治疗方案[12]；对预期需多次注药的患者，应注重对患者病情的评估，并考虑患者个体情况选择临床治疗方案，从而保证患者获得更佳治疗效果[1]。

2.4 激光治疗 激光治疗一直是治疗DME的标准方法，直到抗VEGF药物治疗出现。激光治疗能封闭无灌注区，减少VEGF表达，从而改善黄斑区微循环，抑制毛细血管的渗漏，减少水肿和渗出，最终达到治疗DME的目的[13]。DME的激光治疗可分为：传统激光和阈值下微脉冲激光。传统激光包括：①局灶光凝：主要用于治疗合并硬性渗出的MA；②传统格栅样光凝：主要用于治疗视网膜无灌注区、微血管异常改变和弥漫渗漏的毛细血管床；③改良格栅样光凝：在传统格栅样光凝的基础上降低了激光强度，治疗范围仅为水肿区内的无灌注区域以及渗漏的MA。但传统激光存在一些不良反应，如血-视网膜外层屏障的破坏、增殖性玻璃体视网膜病变形成、黄斑囊样水肿及视野缺损等。阈值下微脉冲激光（subthreshold micropulse laser，SML）：选择性作用于RPE，通过激活RPE细胞，仅对视网膜造成亚临床损害而发挥光化学效应达到治疗效果[14]。SML可以改变血-视网膜内外屏障的通透性，达到治疗DME的目的。SML有以下几个特点：曝光时间短、激光能量密度低、可多个微脉冲叠加及可重复使用。以科林IQ577 nm激光系统为例，常用激光参数为：7×7格栅光斑、200 μm光斑大小、200 ms曝光时间、5%占空比、根据病人设置能量、零间距覆盖黄斑水肿区域。能量滴定方式：①连续波模式下，使用200 μm光斑、200 ms曝光时间，能量从50 mw起，以10 mw增量在正常视网膜上进行逐个能量测试，直至可见轻微光斑反应；②转换至微脉冲模式，将能量设置为第1步测试可见轻微光斑反应能量的4倍大。

2.5 皮质类固醇激素 皮质类固醇通过多种机制产生抗炎作用，减少血管通透性，帮助修复BRB并减少渗漏。目前常用的激素类药物包括：地塞米松玻璃体内植入剂（Ozurdex-傲迪适）和曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）。傲迪适拥有更长效、更稳定的抗炎效果，作用时间长达3～6个月，减少了眼内频繁注药带来的不良反应。但也存在产生白内障及眼压升高的不良反应。玻璃体腔注射TA作用时间较短，同时白内障发生及眼压升高的副作用高于傲迪适。TA除了玻璃体腔注射外，还可以进行结膜下注射、眼周注射，主要应用于玻璃体切除（pars plana vitrectomy，PPV）伴内界膜（internal limiting membrane，ILM）剥除术后的DME患者。针对抗VEGF药物治疗应答不良或无应答，或定期给药治疗期间患者依从性不高的DME患者，推荐使用傲迪适[15]。

2.6 手术治疗 PPV联合ILM剥除治疗非牵拉性DME，能有效解除黄斑区切线和垂直方向的牵拉，恢复视网膜在黄斑区的结构，从而达到改善ME、提高视力的目的[16]。PPV一般不作为DME的首选治疗方法，只有经标准抗VEGF治疗或激素治疗后仍有水肿者方可考虑行PPV，持续不吸收无牵拉的ME也可以考虑PPV。赵士鑫等[17]研究结果显示，PPV联合ILM剥除组中术后1、3个月视网膜中心厚度（central retinal thickness，CRT）較术前均降低，差异有统计学意义（P<0.05）。对于非牵拉性DME行ILM剥除可促使ME消退的可能原因如下：①ILM剥除可彻底去除增殖细胞的支架，减少黄斑前膜的发生；②糖尿病患者的ILM更厚，较厚的ILM可减少从玻璃体至视网膜的氧扩散，去除ILM有助于缓解DME；③DME患眼ILM中碱性成纤维细胞生长因子和丙酮醛较高，可增加VEGF的表达，剥除ILM可降低眼内VEGF水平，从而缓解DME。

2.7 联合治疗 传统激光在治疗DME时有发生BRB破坏，加重ME的可能。传统激光联合抗VEGF疗法，能有效减少ME的出现及加重。对于多次注射抗VEGF药物后反复出现的DME患者，抗VEGF和傲迪适联合治疗比抗VEGF单药治疗效果更好[18]；传统激光不能直接作用于黄斑区，但SMLP能做到全黄斑覆盖。当行局灶光凝或格栅样光凝时，可联合SMLP进行治疗。既可光凝合并硬性渗出的MA、视网膜无灌注区、IRMA和弥漫渗漏的毛细血管床，又能做到全黄斑覆盖。SMLP的局限性在于仅适用于CRT<400 μm的DME。当CRT>400 μm时，则需先行抗VEGF治疗，一般于抗VEGF治疗后1周行SMLP。抗VEGF治疗联合SMLP可以减少注射次数。当内层水肿较重的DME患者行PPV联合ILM剥除术前，建议先抗VEGF治疗，能有效减少因ILM剥除时医源性黄斑裂孔的发生。当炎症较重的DME患者行PPV术时，可联合傲迪适的注射，能有效缓解PPV术后玻璃体腔炎症反应并减轻ME[19]。2.8 其他新疗法 DME患者玻璃体中血管生成素-2（Ang2）较高，Ang2和VEGF-A的共表达加速了NVE形成。法瑞西单抗由两组不同的重链和轻链组成，一组重链和轻链与Ang2结合，另一组结合VEGF-A，可降低血管通透性、缓解视网膜水肿。Mesquida M等[20]发现血浆前激肽释放酶（PPK）是一种丝氨酸蛋白酶酶原，可被XIIa因子催化为血浆激肽释放酶（PK）。PK有助于炎症反应，可切割激肽原，产生缓激肽（BK）。BK受体激活诱导血管舒张，从而增加血管通透性。在DME患者眼内液中PPK和PK是显著升高的。KVD001是一种PK抑制剂，目前主要针对DME进行玻璃体内注射治疗，国内亦未获批使用。

3 总结

在医疗技术日益发达的今天，DME有了全新的诊断和治疗方案。在诊断方面，多模影像的使用，相互补充，使得DME的诊断更加标准化。在治疗方面，抗VEGF治疗已逐步取代传统激光，成为目前的一线治疗方案，并通过与皮质类固醇激素、SMLP或PPV的联合使用，提升了ME的治疗效果。未来的研究进一步探究更加准确、更加便捷的诊断方法以及疗效更佳的治疗方案。

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編辑 张孟丽