疫苗研制环节中生物安全问题的考量

梅妮 周坛树 吴浩

摘 要 目的：按照疫苗研制环节生物安全管理要求，梳理疫苗研制环节生物安全管理的问题，并提出对策，加强疫苗研制环节生物安全风险管控。方法：通过查阅文献与公开信息，以及调研，梳理了疫苗研制中生物安全的现状。结果与结论：为加快疫苗的研制进程，建议我国各职能管理部门应加强协作，加大对相关政策的宣贯，进一步细化完善有关疫苗研发的生物安全的法律法规以及指导原则。

关键词 疫苗研制 生物安全 管理 风险

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2023）09-0063-04

引用本文 梅妮， 周坛树， 吴浩. 疫苗研制环节中生物安全问题的考量[J]. 上海医药， 2023， 44（9）： 63-66.

基金项目：上海市市场监督管理局政策研究类课题（2022-72）

Consideration of biosafety in vaccine research and development

MEI Ni， ZHOU Tanshu， WU Hao

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201210， China）

ABSTRACT Objective： To sort out the problems of biosafety management in vaccine research and development according to the requirements of its biosafety management， and put forward countermeasures to prevent and control its biosafety risks. Methods： The current situation of biosafety in the development of vaccine was combed through the review of literature and public information， and investigation. Results & Conclusion： In order to speed up the process of vaccine development， it is suggested that all functional administrative departments in China should strengthen cooperation， increase the publicity and implementation of relevant policies， and further refine and improve the biosafety laws， regulations and guiding principles related to vaccine research and development.

KEY WORDS vaccine research and development； biosafety； management； risk

新冠肺炎疫情的爆发，更加凸显了生物安全在国家安全中的重要地位[1]。安全、有效的疫苗是防控传染病的重要武器。利用病原微生物进行疫苗生产，具有一定的生物安全风险，需要在确保疫苗质量的同时，确保疫苗的生物安全。生物安全是国家安全的重要组成部分，加强生物安全体系能力建设具有重大的现实意义和深远的历史意义。《中华人民共和国生物安全法》[2]已于2021年4月15日起施行，该法对重大新发突发传染病，以及生物技术研究、开发与应用等生物安全风险作出针对性规定。随着我国多款项新冠疫苗的研发和上市，国家对疫苗的生物安全要求也不断提高，加速的疫苗研制进程以及广泛的接种覆盖，对包括企业在内的各方提出了更多的挑战。本文通过分析疫苗研制环节的特点，研判生物安全风险，对疫苗研发过程中生物安全的管理提出了建议。

1 疫苗研制中生物安全管理總体要求

疫苗研制是疫苗全生命周期的起始段，一般需要经过病毒或细菌的挑选、培养和接种，动物测试和人体测试等一系列环节，这些环节都会引起生物安全问题。《中华人民共和国生物安全法》第三十五条规定了从事生物技术研究、开发与应用活动的单位应当对本单位生物技术研究、开发与应用的安全负责，采取生物安全风险防控措施，制定生物安全培训、跟踪检查、定期报告等工作制度，强化过程管理。《中华人民共和国疫苗管理法》[3]第十一条明确规定了疫苗研制、检验等过程中应当建立健全生物安全管理制度，严格控制生物安全风险，加强菌毒株等病原微生物的生物安全管理，保护操作人员和公众的健康，保证菌毒株等病原微生物用途合法、正当。疫苗研制、生产、检验等使用的菌毒株和细胞株，应当明确历史、生物学特征、代次，建立详细档案，保证来源合法、清晰、可追溯；来源不明的，不得使用。《病原微生物实验室生物安全环境管理办法》[4]第三条规定了国家根据实验室对病原微生物的生物安全防护水平，并依照实验室生物安全国家标准的规定，将实验室分为一级、二级、三级和四级。一级、二级实验室不得从事高致病性病原微生物实验活动。

目前，疫苗的研发主要包括病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等，研发机构根据各类疫苗的作用机制、递呈方式和诱导免疫应答的类型等核心要点，开展相关研究工作。鉴于疫苗的生物学特性，为了严格控制生物安全风险，疫苗的研制如涉及到野毒株的使用，必须符合生物安全管理的相关要求，严格执行国家的有关规定。随着生物医学新技术的迅猛发展，生物安全问题的关注将随着研究的不断深入，以及相关研究数据的积累，需要不断进行完善和适时更新。

2 疫苗研制环节中存在的生物安全管理存在的问题

疫苗研制单位受到药监部门、卫生部门、科委等不同管理机构的监督和检查，但由于各管理机构之间信息沟通不畅，工作配合度不高，缺乏综合性的管理部门[5]，因此生物安全管理比较复杂，也存在不少问题：

1）缺乏健全的生物安全管理体系。有些疫苗的研制单位体量较小，缺少完备的生物安全管理体系，仅仅建立实验室的安全制度，这个制度较多的强调的是对实验人员的保护，忽视实验过程中对环境的保护、对社会的责任等其他方面。建立健全的生物安全管理体系是保障生物安全的基础。

2）缺乏全面的有关生物安全的法律法规了解。研制单位大多知道直接相关的《病原微生物实验室生物安全管理条例》以及涉及的相关法律法规，但是缺乏系统的生物安全法条框架，难免会进入一些盲区，制定单位的生物安全手册须将法律法规和国家标准的管理要求和要素结合单位的工作实际，转化为单位的管理条款和手段。

3）缺乏足够的生物安全风险管理和意识。有些研制单位认为制定了有关生物安全的管理制度，就认为没有生物安全问题了，但首先这些制度是否完善是个问题，还有制度要管的人是否充分了解制度、出现意外情况后的应急处置是否能够进入状态等等。由于缺乏必要的防护设施和严格的消毒措施，有可能造成了病原微生物的扩散，存在引发生物安全风险的隐患[6]。

4）缺乏可靠的安全人员和有效的安全培训。有些单位的生物安全员同时负责单位的消防、环保、生产等安全，对口的那个安全监管部门抓的紧，就投入的精力多，并且一个人需要了解的内容多，特别是生物安全的专业性较强，这样的安全人员需要具备全面较高的素质，安全员要接受多方面的外部培训，了解新的法规和要求，也需要做好内部培训，让有效的培训渗透到研发人员的日常生活中，从而避免生物安全事件的发生。

5）其他。例如生物安全监管多部门协调不足。疫苗研发阶段生物安全问题的需要多部门，例如国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、国家药监局的协同合作。疫苗的质量属于药品监督管理部门的职责范围，涉及生物安全实验室由卫生健康部門监管，申报产品注册后药监部门也需关注使用菌毒株等病原微生物来源是否合法、正当，以及菌毒株等使用的环境是否符合法规。多部门协调性不足的问题包括：①责任不明确，不同部门对于生物安全问题的责任划分不清，可能存在相互推诿和漏洞；②协调机制不畅通，缺乏有效的协调机制，导致部门之间信息交流不畅，难以共同应对生物安全问题；③执法监管不一致，不同部门的执法标准和监管要求不一致，可能导致生物安全问题的监管漏洞和执法不力；④数据共享不足，部门之间信息共享不足，可能导致信息不完整或者重复采集，浪费社会资源。

3 疫苗研制环节中生物安全管理的建议

3.1 健全生物安全管理制度，严格控制疫苗研制过程中的生物安全管理

疫苗制品的病毒安全性控制要从菌（毒）种的购入、厂房的设计、研发实验室的管理、研发过程的控制、检验过程的控制和菌毒的转运、产品的转运等多方面进行控制，并根据风险评估实施管理。对起始原材料、原材料和辅料的病毒污染来源控制，主要包括病毒污染的检测和筛查。采用非重组技术研发的灭活疫苗，其研制工艺中针对目标病毒的灭活处理和验证应按具体品种的相关要求执行，采用重组技术研发的疫苗还应符合重组治疗性生物制品的相关要求。特别要注重的环节包括：新发传染病病原体最初的分离，包括标本采集、运输、实验操作，菌毒种库的建立等；疫苗动物试验评价，包括效力评价、安全性评价等，以及由此建立的效力评价检定方法的应用，特别是活病原体的使用。疫苗中试研究，建议参照疫苗生产过程中的生物安全管理严格管理。按照相关法规不断完善实验室生物安全管理制度和操作规程。

3.2 加强疫苗研制环节影响生物安全因素的验证和评估

疫苗研发实验室以及质量控制实验室都要根据所用微生物风险等级的不同设计不同的验证，来确保所用的设施、设备、公用系统、生产工艺系统、检验系统等能达到防护和安保要求，涉及多个系统的验证，包括并不限于空调过滤系统的验证、压力报警系统的验证、灭菌保证水平的验证、病毒去除能力的验证、灭活能力的验证、生物安保能力的验证等。验证的实施要经过合理的风险评估，符合法规要求，方案设计合理以及评估切合实际。病毒去除验证要充分考虑研发阶段和上市阶段模式病毒的选择和去除步骤的选定依据。同时还应明确影响病毒清除效果的关键工艺参数及控制范围，并在此基础上建立充分的产品研发制备工艺过程的控制策略。

3.3 加强人员培训，强化生物安全意识

由于疫苗研发单位的规模、人员和管理体系参差不齐，建议单位落实人员培训制度，更新相关法规要求，提升实验人员和安全员的生物安全意识，安全员要加强监督检查，防范生物安全风险。

3.4 加强监管部门之间的协调，共同保障疫苗生物安全

由于疫苗生物安全涉及多个部门监管，建议加强各部门之间的协调，信息共享，提高协同监管的能力。多个部门管理应就如何共享信息，实施有效监管进行高层次的对话和磋商，以期更好地对疫苗研制过程的生物安全问题形成监管合力。例如，国家卫生健康委联合相关部门专门制定了新冠疫苗生产车间的生物安全相关的建设和管理要求[7]，新冠灭活疫苗三级生物安全车间多部门联合检查就是这种工作模式很好的探索。

4 结语

防范疫苗研制阶段生物安全风险首先要落实研制单位的主体责任。研制单位要根据法规要求建立和完善管理制度和风险控制措施。并定期加强监督检查和自查，强化人员培训，加强生物安全相关设施设备的管理，确保研制过程合法合规。

要加强对从事疫苗研发活动的病原微生物实验室备案的宣贯。按照国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》的规定，新建、改建或者扩建一级、二级有关病原微生物实验室，应当在设区的市级卫生行政部门进行备案。备案单位如果涉及新的病原微生物，或者开展新的检测方法应当重新进行备案；如果实验室地址、试验活动范围等备案事项发生变更的，也要进行备案变更。

有关疫苗研发的生物安全管理的法规和指导原则还有待进一步细化完善。《中华人民共和国疫苗管理法》第二十二条规定：从事疫苗生产活动，除符合《中华人民共和国药品管理法》规定的从事药品生产活动的条件外，还应当具有保证生物安全的制度和设施、设备。《药品生产质量管理规范》[8]中的附录3“生物制品”，第五条明确要建立完善的生物安全的制度管理体系。在疫苗研发阶段，研发机构的生物安全的管理可以参照《疫苗生产车间生物安全通用要求》规定的疫苗生产车间生物安全要求进行安全评估，风险评估报告应得到企业生物安全委员会的批准。对未列入国家相关主管部门发布“名录”的病原微生物的风险评估报告，适用时，应得到相关主管部门的批准。为了确保和推进疫苗的安全研制，各相关职能部门还应当关注疫苗研制实验室是否满足一般生物制品研发场地建设的标准，更应当重视其是否符合国家生物安全防控和治理的相关法律法规要求。

参考文献

[1] 于文轩， 宋丽容. 论生物安全法的风险防控机制[J]. 吉首大学学报（社会科学版）， 2021， 42（1）： 19-24.

[2] 《中華人民共和国生物安全法》[EB/OL]. （2020-10-17）[2023-01-05]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/202010/85c 189382f6641f8aac2fa1994809df7.shtml.

[3] 《中华人民共和国疫苗管理法》[EB/OL]. （2019-09-26）[2023-01-05]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/201907/114 47c85e05840b9b12c62b5b645fe9d.shtml.

[4] 《病原微生物实验室生物安全环境管理办法》[EB/OL].（2006-03-23）[2023-01-05]. http：//www.gov.cn/govtest/ content_270851.htm.

[5] 訾春艳， 胡银环， 程思雨， 等. 国外疫苗安全监管措施比较及对我国的启示[J]. 中国公共卫生， 2020， 36（5）： 840-844.

[6] 宁宜宝， 韩剑锋. 我国兽用生物制品研制、生产、流通领域中的生物安全问题和应该采取的措施[J]. 中国动物保健， 2005（4）： 22-23.

[7] 刘芬， 李雪， 李香玉. 我国新冠疫苗研制生产的监管特点分析[J]. 中国药事， 2022， 36（1）： 25-31.

[8] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生物制品附录修订稿的公告（2020年第58号）[EB/OL]. （2020-04- 26）[2022-02-20]. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/ xzhgfxwj/20200426172601351.html.