布拉氏酵母菌联合柳氮磺吡啶对溃疡性结肠炎患者Baron内镜评分及肠黏膜屏障功能的影响Δ

徐丽娜,弓震琼,朱翰宾

(1.海军军医大学第一附属医院/上海长海医院药材科,上海 200438; 2.海军军医大学第一附属医院/上海长海医院消化内科,上海 200438)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是临床常见的慢性炎症性肠病,在欧美等发达国家的患病率较高,为(2.4～294)/10万,我国无大样本UC流行病学研究资料,粗略统计UC患病率约为11.6/10万[1-2]。UC的病因尚未明确,具有病程迁延、易反复的特点,能明显增加结直肠癌发生风险,积极给予有效治疗对改善患者预后至关重要[3]。柳氮磺吡啶能改善肠道微生物体系,促进溃疡愈合,减轻患者临床症状,治疗UC的效果良好[4]。近年来的研究结果发现,微生态制剂能改善UC患者肠道菌群,有助于修复肠黏膜屏障功能及通透性,其中布拉氏酵母菌被证实对UC治疗有利[5]。Baron内镜评分是临床评估UC患者病情的可靠工具,在临床治疗、疗效评估及预后预测方面具有重要应用价值[6]。基于此,本研究重点探究布拉氏酵母菌联合柳氮磺吡啶对UC患者Baron内镜评分及肠黏膜屏障功能的影响,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2020年1月至2022年1月我院收治的184例UC患者,采用PEMS3.1 for Windows完全随机(两组)设计程序产生随机数字(受试对象总数=184,处理组数=2,每组例数相等),将患者随机分为对照组(92例)和研究组(92例)。UC病情采用改良Mayo评分评估,≤2分为缓解期,3～5分为轻度活动,6～10分为中度活动,>10分为重度活动[7]。纳入标准:符合UC诊断标准[8];病情为轻度活动或中度活动;入组前1周未接受相关治疗;签署知情同意书。排除标准:合并其他消化系统疾病者,如胃溃疡、肠穿孔;感染性疾病、血液系统疾病和自身免疫性疾病者。两组患者一般资料相似,具有可比性,见表1。本研究通过我院伦理委员会审批(审批号:20191106)。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

两组患者均行常规治疗,包括抗炎、补液等对症治疗。在此基础上,对照组患者给予柳氮磺吡啶栓(规格:0.5 g/粒),直肠给药,早、晚便后各1次,1次1粒;研究组患者给予布拉氏酵母菌联合柳氮磺吡啶治疗,柳氮磺吡啶栓的规格及用法、用量同对照组,口服布拉氏酵母菌散[规格:0.25 g(菌粉)/袋],1次2袋,1日2次。两组患者均持续治疗1个月。

1.3 疗效评定标准

于治疗1个月后评估两组患者的治疗效果。完全缓解:大便次数≤1日2次,腹泻、腹痛和黏液脓血便等症状消失,便常规检查、结肠镜复检正常;有效:症状基本消失或明显改善,大便成形,大便次数为1日2～4次,便常规显示红细胞与白细胞≤10个/高倍视野,肠黏膜存在轻度炎症、部分假息肉形成;无效:未达以上标准[9]。将完全缓解率、有效率纳入总有效率。

1.4 观察指标

(1)观察两组患者症状改善情况,包括退热时间及腹泻、腹痛、黏液脓血便消失时间。(2)观察两组患者治疗前后的Baron内镜评分、肠道菌群数量。Baron内镜评分标准:肠黏膜正常计0分,轻度病变计1分,中度病变计2分,重度病变计3分,得分越高则肠黏膜病变越严重[10]。肠道菌群包括乳杆菌、双歧杆菌和肠杆菌,采集患者治疗前后新鲜粪便进行检测。(3)采集两组患者治疗前后空腹静脉血5 mL,取3 mL血液标本离心处理取血清,采用酶联免疫吸附试验检测肠黏膜屏障功能指标水平,包括二胺氧化酶(DAO)、内毒素脂多糖(LPS)和D-乳酸(DLA)。(4)记录两组患者治疗前后外周血瘦素(LP)、辅助性T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)水平,与肠黏膜屏障功能指标同时检测,采用酶联免疫吸附试验检测血清LP水平;取2 mL血液标本,以肝素钠抗凝后采用BD FACSCanto Ⅱ流式细胞分析仪检测外周血Th17、Treg水平,计算Th17/Treg。(5)治疗后随访3个月,统计两组患者的复发情况,随访期间再次出现UC临床症状判定为复发。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果

治疗1个月后,研究组患者的总有效率为93.48%(86/92),对照组为82.61%(76/92),研究组患者的总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.163,P=0.023),见表2。

表2 两组患者治疗效果比较[例(%)]Tab 2 Comparison of therapeutic effect between two groups [cases (%)]

2.2 症状改善情况

与对照组比较,研究组患者退热时间,腹泻、腹痛和黏液脓血便消失时间明显缩短,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者症状改善情况比较Tab 3 Comparison of symptom improvement between two

2.3 Baron内镜评分、肠道菌群数量

与治疗前比较,两组患者治疗后的乳杆菌、双歧杆菌数量明显升高,研究组患者较对照组更高;两组患者的肠杆菌数量、Baron内镜评分明显降低,研究组患者较对照组更低,上述差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后Baron内镜评分、肠道菌群数量比较Tab 4 Comparison of Baron endoscopy score and intestinal flora between two groups before and after treatment

2.4 肠黏膜屏障功能

治疗后,两组患者血清DAO、LPS和DLA水平均明显低于治疗前,且研究组患者较对照组更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后肠黏膜屏障功能比较Tab 5 Comparison of intestinal mucosal barrier function between two groups before and after treatment

2.5 外周血LP、Th17/Treg水平

治疗后,两组患者外周血LP、Th17和Th17/Treg水平均明显低于治疗前,且研究组患者较对照组更低;两组患者外周血Treg水平均明显高于治疗前,且研究组患者较对照组更高,上述差异均有统计学意义(P<0.05),见表6。

表6 两组患者治疗前后外周血LP、Th17/Treg水平比较Tab 6 Comparison of levels of LP, Th17/Treg in peripheral blood between two groups before and after treatment

2.6 复发情况

两组患者均完成随访,无病例脱落。随访期间,研究组47例完全缓解患者中复发1例,复发率为2.13%;对照组40例完全缓解患者中复发7例,复发率为17.50%。研究组患者的复发率低于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.413,P=0.036)。

3 讨论

UC发病机制复杂,已知与环境、遗传、感染、免疫和肠道菌群等有关[11]。UC尚不能根治,积极控制临床症状,减少并发症和复发,是该病治疗的主要原则[12]。针对轻中度活动的UC患者,首选胃肠道不易吸收的磺胺类药物,其中柳氮磺吡啶应用广泛,特别是柳氮磺吡啶栓剂能直接直肠给药,可直接作用于患处,与口服用药比较不良反应少,安全性更高[13]。因此,本研究采用柳氮磺吡啶栓剂治疗UC患者,结果显示,柳氮磺吡啶栓剂治疗UC的总有效率为82.61%,可获得良好的治疗效果。柳氮磺吡啶能抑制黏膜白三烯、前列腺素E等炎症因子的释放,清除氧自由基,减轻肠道局部炎症反应,同时能调节肠道免疫功能,具有抗菌消炎、免疫抑制的双重作用,从而可促进溃疡修复,缓解患者临床症状[14]。

本研究结果显示,布拉氏酵母菌联合柳氮磺胺吡啶治疗UC能明显提高治疗效果,有效缩短退热时间,缩短腹泻、腹痛和黏液脓血便消失时间。分析其原因,布拉氏酵母菌是一种微生态制剂,主要活性成分为冻干布拉氏酵母菌,作为真菌类益生菌,布拉氏酵母菌不会与细菌发生遗传物质传递,且耐酸性、抗氧化作用更强,进入肠道后能发挥微生态调节作用,有效抑制肠道致病菌生长、破坏致病菌毒素,同时能营养肠道黏膜细胞、增强肠道免疫功能,发挥修复肠道溃疡、改善肠道黏膜屏障功能的作用[15]。冻干布拉氏酵母菌不在肠道内定植,不会被胃肠道吸收,安全性高,无致病性,且能与抗菌药物联合应用,这也是本研究选择布拉氏酵母菌与柳氮磺胺吡啶联合治疗UC的重要原因,二者联合,在发挥各自治疗优势的基础上能产生协同作用,从而明显增强疗效,促进患者病情改善。本研究结果发现,布拉氏酵母菌与柳氮磺吡啶联合应用能进一步平衡有益菌与有害菌数量,改善肠道微生态,与上述分析机制相符,从而能更有效下调Baron内镜评分,减轻患者临床症状。

肠黏膜屏障功能被破坏是UC的重要病理特征,也是病情进展的重要机制[16]。血清DAO、LPS和DLA水平均为反映肠黏膜屏障功能的指标,其中DAO是一种代谢酶,特异性表达于肠黏膜上皮细胞内,LPS是革兰阴性杆菌细胞壁的主要成分,DLA是肠道微生物代谢产物,均大量存在于肠道内,而肠黏膜屏障功能被破坏导致DAO、LPS和DLA进入血液循环,引起血清DAO、LPS和DLA水平升高[17-18]。本研究结果发现,布拉氏酵母菌联合柳氮磺吡啶治疗能更有效下调UC患者血清DAO、LPS和DLA水平,说明联合治疗方案在改善患者肠黏膜屏障功能方面具有明显优势。有文献报道,外周血LP、Th17/Treg水平在UC发生、发展中具有重要作用,其中LP水平升高能刺激白细胞介素1等促炎因子分泌,加重肠黏膜炎症损伤,Th17/Treg水平升高可导致肠黏膜屏障功能降低,二者的表述水平与UC病情程度存在明显正相关关系,调节其表达水平可能是UC临床治疗的新思路[19]。本研究结果显示,联合治疗方案能更有效下调UC患者外周血LP、Th17/Treg水平,从而促进患者病情改善;且研究组患者随访期间的复发率(2.13%)低于对照组(17.50%)。马静等[20]的研究结果指出,拉氏酵母菌有助于降低UC患者的复发率,支持本研究结果,说明本研究的联合治疗方案在控制UC反复发作方面具有明显优势,有助于改善患者预后。但本研究随访时间较短,联合方案治疗UC的远期疗效尚未明确,这也是本研究的不足之处,未来仍需进一步深入探讨。

综上所述,布拉氏酵母菌联合柳氮磺吡啶治疗UC能显著改善治疗效果,进一步减轻患者的临床症状,改善肠黏膜屏障功能,下调外周血LP、Th17/Treg水平,促进患者康复,且能减少复发。