培美曲塞致假性蜂窝织炎的罕见不良反应病例综合分析Δ

梁 艳,王 超,张莎莎,王 莹,雷珍珍,吴嘉瑞,林盈达,牛玉坤,薛春苗#

(1.北京中医药大学东直门医院药学部, 北京 100007; 2.北京中医药大学中药学院, 北京 100105)

培美曲塞是一个多靶点的抗叶酸化合物,单独或与顺铂联合用于治疗非小细胞肺癌或恶性胸膜间皮瘤[1]。文献报道的培美曲塞相关的皮肤不良反应有脱发、急性全身性发热性脓疱病、荨麻疹性血管炎、放射性回忆性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、眼睑水肿、糠疹和苔藓样皮炎[2]。急性蜂窝织炎指发生在皮下、筋膜下、肌间隙或深部蜂窝组织的急性非化脓性炎症,临床表现为患处的红、肿、热、痛等,继发肿胀明显,疼痛剧烈,部分肤色变褐,或伴寒战、高热等全身症状。假性蜂窝织炎指临床表现符合蜂窝织炎,但不是由细菌感染所引起[3]。培美曲塞致假性蜂窝织炎很少被报道,为培美曲塞的罕见不良反应,其临床表现与蜂窝织炎类似,临床上通常会首先将其误诊为蜂窝织炎给予抗菌药物治疗,以致治疗无效。为进一步了解该不良反应类型,本研究收集国内外文献报道的培美曲塞致假性蜂窝织炎进行了分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

由于该不良反应类型很少被报道,对假性蜂窝织炎的定义不明确,在报道中会以“蜂窝织炎”“丹毒”“水肿”和“皮疹”等多种描述。为了更全面收集、分析相关的案例,在检索中以“培美曲塞”“假性蜂窝织炎”“蜂窝织炎”“丹毒”“皮肤”和“下肢”为中文检索词,以“pemetrexed”“pseudocellulitis”“cellulitis” “erysipelas”“skin”和“leg”为英文检索词,分别检索中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed和Elsevier数据库,收集培美曲塞致假性蜂窝织炎的病例报告类文献。纳入标准:报告病例经作者诊断为蜂窝织炎、假性蜂窝织炎或有类似蜂窝织炎临床表现;临床资料相对完整;文献资料语种限汉语和英语。排除标准:非病例报告类文献;培美曲塞为非首要可疑致病药物;临床资料不完整。

1.2 方法

由2名研究者按纳入与排除标准独立筛选文献,应用Excel软件提取资料并交叉核对。提取内容包括性别、年龄、原发疾病、联合用药、不良反应发生时间、不良反应发生情况、检验检查指标、主要干预措施及转归、是否再次使用培美曲塞。根据Naranjo评定法评价培美曲塞与假性蜂窝织炎的因果关系:“肯定”为≥9分,“很可能”为5～8分,“可能”为1～4分,“可疑”为≤0分;如遇分歧,则由第3名研究者协助裁定。对收集到的资料和数据进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

采用设定的检索词共检索到中文文献380篇、英文文献185篇,按照文献纳入与排除标准排除非病例报告类型文献550篇、重复报告的文献3篇以及病例系列研究1篇,最终纳入文献11篇[4-14],涉及17例培美曲塞致假性蜂窝织炎患者。

2.2 培美曲塞致假性蜂窝织炎的临床特点

17例患者中,男性10例,女性7例;年龄为36～79岁,中位年龄66岁;原发疾病:非小细胞肺癌9例,细支气管肺泡癌2例,右肺肿物和胸腔积液1例,子宫内膜癌1例,未写明原患疾病4例。不良反应发生时间为使用培美曲塞的第1周期至第21周期,中位发生时间为第4周期。临床表现有双下肢的肿胀(13例,占76.47%)、皮疹(13例,占76.47%),疼痛(10例,占58.82%)、硬化(6例,占 35.29%)、色素沉着(2例,占11.76%)、功能丧失(1例,占5.88%)、感觉缺失(1例,占5.88%)和瘙痒(1例,占5.88%)等。发病部位为双下肢的有13例(占76.47%),左侧小腿的有3例(占17.65%),1例患者(占5.88%)由左下肢蜂窝织炎样疼痛发展为双下肢。报告了白细胞水平的有3例,其中1例升高,1例不变,1例减少。报告了C反应蛋白(CRP)水平的有2例,其中1例正常,1例升高。4例患者行静脉多普勒超声检查均未显示深静脉血栓(DVT)。1例患者的D-二聚体水平轻度升高,嗜酸性粒细胞水平正常。4例患者行皮肤活检,其中1例显示皮肤纤维化;1例提示小汗腺导管鳞状化,浅表淋巴细胞浸润;1例显示富含嗜酸性粒细胞浸润的间质性真皮水肿;1例显示血瘀性皮炎伴周围淋巴嗜酸性粒细胞浸润。17例培美曲塞致假性蜂窝织炎患者的临床资料见表1。

2.3 患者的治疗措施与转归

7例患者初始给予氯唑西林、头孢氨苄、万古霉素、阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾等抗菌药物治疗无效;1例患者停用培美曲塞及应用抗菌药物治疗后,小腿病变持续硬化;1例患者给予抗菌药物治疗后,症状无缓解,停用培美曲塞后好转;4例患者给予抗菌药物治疗无效,换用外用皮质激素类药物治疗后,皮疹的症状和范围均有所缓解。4例患者初始采用口服或外用糖皮质激素(如泼尼松等)治疗后,症状均得以缓解,但其中1例患者后来由于原患疾病加重死亡。6例未描述治疗措施的患者中,1例小腿病变持续硬化,1例18个月后症状完全恢复,4例未描述转归。

2.4 再次使用培美曲塞情况

5例患者再次使用了培美曲塞治疗,其中3例再次发生小腿压痛、水肿、红斑或原有症状持续存在;2例在减少培美曲塞剂量后,未再次发现上述症状。

3 讨论

培美曲塞的作用机制为阻断嘌呤和嘧啶合成所需的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶,使细胞分裂停止于S期[2]。培美曲塞最常见的不良反应有乏力、恶心、腹泻、骨髓抑制和皮疹等[15]。培美曲塞单药治疗的皮肤毒性发生率约为14%(3/4级皮肤毒性的发生率为0.4%),联合顺铂使用时,皮肤毒性发生率为5%～22%(3/4级皮肤毒性的发生率为0.6%)[2]。在临床研究阶段,培美曲塞发生皮疹的机制研究还不是很明确。研究结果表明,叶酸功能不良的患者使用培美曲塞的毒性更严重,尤其是3级和4级黏膜炎、骨髓抑制和腹泻,培美曲塞为抗叶酸合成的药物,口服叶酸、地塞米松和肌内注射维生素B12可显著降低药品不良反应的发生率[16]。培美曲塞所致皮疹在很多文献中没有十分准确的描述。

文献中,培美曲塞致假性蜂窝织炎的临床表现多为双下肢皮疹,部分可扩散至双侧脚踝和脚背,患者多出现皮疹部位红斑、水肿、硬化、色素沉着和瘙痒等。实验室检查表现为白细胞水平正常或轻度升高,嗜酸性粒细胞水平正常;静脉多普勒超声检查未显示DVT;细菌培养阴性;皮肤活检可能会提示小汗腺导管鳞状化生、浅表血管周围淋巴细胞浸润等表现。其临床表现与蜂窝织炎、丹毒等类似,最初都会被误诊为蜂窝织炎而给予抗菌药物治疗,治疗多日无效后,方进行进一步皮肤活检,给予局部或全身用皮质激素类药物治疗后,症状可部分或完全缓解。检查显示,该假性蜂窝织炎可排除免疫介导,部分患者预后会导致皮肤硬皮样改变。

表1 17例培美曲塞致假性蜂窝织炎患者的临床资料Tab 1 Clinical data of 17 patients with pseudocellulitis induced by pemetrexed

根据目前报道的病例资料,既往发生假性蜂窝织炎的患者,再次使用培美曲塞时,再次发生该不良反应的概率更高;但也有报道,1例患者经培美曲塞减量后,未再次发现该不良反应,患者继续使用培美曲塞治疗。若出现3—4度皮疹,则应停用培美曲塞,给予局部或全身用皮质激素治疗。若皮疹程度较轻,为1—2度皮疹,患者减量后,或可继续使用培美曲塞,但仍需密切监测,一旦使用过程中出现皮疹,应立即停药,给予局部或全身用皮质激素治疗。病历资料显示,后续对患者的皮肤症状进行随访,部分患者停药治疗后可完全缓解,但也有部分患者进一步加重,或可导致皮肤紧绷、硬化和色素沉着等。

综上所述,培美曲塞相关的假性蜂窝织炎的症状为双侧小腿的皮疹、肿胀及疼痛,少部分患者可能发生在单侧小腿,因其临床表现类似蜂窝织炎,容易被误诊为细菌感染的丹毒或蜂窝织炎;从培美曲塞治疗的第1周期至第21周期均有发生,中位发生时间为第4周期;该类患者使用抗菌药物治疗均没有效果,多数患者在停药及糖皮质激素(如泼尼松等)治疗后症状好转,少数患者可能存在皮肤持续的色素沉着及硬化。在使用培美曲塞时,应注意正确诊断该药相关的不良反应,及时给予正确的治疗措施,保障患者的用药安全。