免疫检查点抑制剂在微卫星稳定结直肠癌患者中的应用现状

顾锴拓 曹晨曦* 何春华 陈振伟

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤。全球范围内，结直肠癌发病率居恶性肿瘤第3 位，病死率居第2 位，仅次于肺癌［1］。早期结直肠癌预后良好，但部分结直肠癌患者在初诊时已是晚期，给临床治疗带来挑战。随着科学技术的发展，免疫检查点抑制剂（ICI）因其疗效显著已成为结直肠癌治疗中的研究热点。ICI 能改善微卫星不稳定（MSI）结直肠癌患者的疗效、生存率和生活质量［2］，但MSI 患者仅占全部结直肠癌患者的5%，而占95%的微卫星稳定（MSS）患者对于ICI 治疗反应不佳，这与其肿瘤抗原数量少和易发生免疫逃逸的特性有关［3］。研究证明大多数MSS 晚期结直肠患者对免疫单药治疗无反应或无持久的临床反应，为提高疗效，基于ICI 的联合治疗值得探索，本文就此问题综述。

1 微卫星稳定结直肠癌患者基于ICI的联合治疗

1.1 联合免疫检查点抑制剂 CHEN 等开展的CO.26 研究是评估ICI 组合的有效性和安全性的Ⅱ期研究（NCT02870920）。该研究纳入180 例转移性难治型结直肠癌患者，其中MSS 患者166 例，MSI-H 患者2 例以及12 例未知分型患者，分为联合治疗组度伐鲁单抗+曲美木单抗和支持治疗组。结果表明在结直肠癌患者中联合治疗组有更长的总生存期（OS）（联合治疗组 OS 6.6 个月VS.支持治疗组OS 4.1 个月，HR：0.66；90% CI：0.49～0.89；P=0.02）。但研究未对MSS 患者进行亚组分析，不能说明联合用药能延长MSS 患者的OS。研究还发现：MSS 结直肠癌组中有35 例患者血浆肿瘤突变负荷为每兆碱基对≥28 时具有最大的OS 获益（HR：0.34，P=0.004）。MSS 结直肠癌的OS 与血浆肿瘤突变负荷的关系需进一步研究［4］。……