雷珠单抗联合525～532nm微脉冲激光治疗重度糖尿病性黄斑水肿患者的效果

安 琪 洪 浩 应 晔

南京中医药大学附属南京医院(南京市第二医院)眼科,江苏省南京市 210003

糖尿病性黄斑水肿(DME)是糖尿病(DM)因素导致黄斑中心凹附近积聚大量细胞外液,引起视网膜厚度增加、存在硬性渗出物沉积的一种临床常见视网膜疾病[1]。重度DME患者,其水肿部位累及后极部,硬性渗出累积发达黄斑中心处,严重影响患者的视物能力[2]。临床上采用雷珠单抗这类抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗作为一线治疗,在改善视力方面具有较好效果,但作用时间较短,需要反复注射,会增加眼部组织的医源性损伤[3]。微脉冲激光以高频率的阈值下激光重复照射进行治疗在轻中度DME患者中取得了较好的疗效[4],但对重度患者效果欠佳,治疗方案尚待进一步探索。本文将雷珠单抗联合525～532nm微脉冲激光治疗应用于重度DME患者,旨在探究其效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2020年12月—2022年2月收治的93例DME患者作为观察对象,按照随机数字表法分为对照组(n=46)和观察组(n=47)。对照组男24例,女22例;患病侧别:左眼23例,右眼23例;年龄60～78岁,平均年龄(70.36±7.01)岁;糖尿病病程5～9年,平均糖尿病病程(7.21±1.35)年;眼压10～15mmHg(1mmHg=0.133kPa),平均眼压(12.36±2.01)mmHg。观察组男23例,女24例;患病侧别:左眼22例,右眼25例;年龄61～80岁,平均年龄(70.47±6.98)岁;糖尿病病程5～9年,平均糖尿病病程(7.34±1.36)年;眼压10～15mmHg,平均眼压(12.45±2.11)mmHg。两组患者上述一般资料对比无统计学差异(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)符合DM诊断标准[5],且在眼底荧光血管造影(FFA)下确诊为DME者;(2)在光学相干断层扫描仪(OCT) 检查下,黄斑厚度超过400μm者;(3)单眼患病者;(4)患者及家属知情同意,且经我院医学伦理委员会审批。排除标准:(1)FFA检查存在黄斑出血者;(2)妊娠、白内障手术、代谢异常等其他因素引起黄斑水肿者;(3)屈光介质存在严重异常无法进行眼底检查者。

1.2 方法 对照组:按照“3+PRN”方案(每月注射1次,连续注射3次),于玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。注药前3d,预防性使用抗生素滴眼液预防眼部炎症。进入手术室后,嘱患者仰卧,按照常规进行表面麻醉、消毒铺巾,常规使用消毒液进行眼表消毒,洗净消毒液后,使用无菌注射器(1ml)于距角膜缘4mm的睫状体处行前房穿刺,抽出房水0.5ml后,将0.5ml雷珠单抗(上海康和药品,批准文号:S20110085,规格:10mg/ml,0.20ml/瓶)注入玻璃体腔内,进针角度垂直于巩膜表面,注射完成后,使用无菌棉签对创口进行压迫防止药液流出,后将涂有抗生素眼药膏的无菌纱布覆盖于患眼。每3个月进行1次随访。以连续治疗3次为1个疗程。符合以下条件者需要延长治疗周期[6]:(1)经光学检测最佳矫正视力(BCVA)字母数下降超过5个者;(2)眼底检查发现新生血管者;(3)黄斑水肿未见改善者。观察组:在对照组基础上联合525～532nm微脉冲激光治疗。于首次接受雷珠单抗治疗2周后,使用眼科多波长激光治疗仪(北京仪和仪美科技,型号:YHM-05-DOA,国械注准:20193160610)进行1次激光治疗,单波长为525～532nm。具有治疗流程如下:(1)治疗前准备:患者准备:首先进行散瞳,完成后进行表面麻醉;仪器准备:将激光治疗仪调整为连续波单点模式,将曝光时间设置为0.1s,光斑直径设置为100μm。(2)能量阈值(P)测定:将能量阈值从100mW逐渐上调,密切观察视网膜变化情况,将视网膜微变白时的能量作为患者治疗时的P。(3)参数调试:开始治疗前,对以下仪器参数进行设置,将工作时间设置为0.16s,间隔时间设置为0.03s,光斑直径设置为100μm,负载率设置为15%,曝光能量为20%P。(4)治疗:准确定位黄斑中心位置,使光凝治疗的光凝点落在中心凹外750μm处,开始进行激光治疗,在定位点处作C型光斑,光斑排数为3～4排。仅治疗1次,每3个月进行1次随访。

1.3 观察指标 (1)血清学指标:治疗前、首次治疗后3个月(首次注射雷珠单抗后3个月),嘱患者空腹,取血液4ml,离心(离心半径:3 500r/min ,离心时间:10min)后,选择酶标仪(迈瑞,粤械注准20192220393,型号:MR-96A)检测两组血清色素上皮衍生因子(PEDF)、VEGF 水平。(2)黄斑水肿情况:治疗前、首次治疗后3个月,选择光学相干断层扫描仪测定两组黄斑体积、黄斑中心凹厚度(CMT)。(3)视力恢复情况:治疗前、首次治疗后3个月,使用视力表测定两组最佳矫正视力(BCVA)。(4)雷珠单抗使用次数:记录两组3次随访期间使用雷珠单抗进行治疗的次数。

2 结果

2.1 两组血清学指标对比 首次治疗后3个月,两组血清PEDF水平均高于治疗前,且观察组高于对照组(P<0.05);两组血清VEGF水平均低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组血清学指标对比

2.2 两组黄斑情况对比 两组患者首次治疗后3个月黄斑体积、CMT均较治疗前减小,且观察组小于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组黄斑情况对比

2.3 两组视力恢复情况对比 两组患者首次治疗后1、3个月BCVA均高于治疗前,且观察组高于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组视力恢复情况对比

2.4 两组雷珠单抗使用次数对比 3次随访期间,观察组雷珠单抗使用平均次数为(5.32±1.23)次,较对照组的(7.43±1.15)次少,对比具有统计学差异(t=-8.547,P<0.001)。

3 讨论

DM引起的视网膜功能结构受损,血管堵塞均可引起黄斑水肿,使患者的视物能力降低[7]。重度DEM,病变扩展至黄斑中心,视物能力进一步下降,可出现不可逆性视觉受损。临床上,常使用雷珠单抗玻璃体注射进行治疗,在减轻黄斑水肿、恢复视力方面效果较好[8],但其疗效受药物浓度影响,需要反复用药,多次的玻璃体注射对眼部组织损伤较大。而微脉冲激光治疗可以有效提高视力,改善临床症状,且安全性较高。525～532nm微脉冲激光是一种阈值下的绿色微脉冲激光,可用于DEM的治疗。有研究表示,单纯激光适合治疗轻中度的DME[9],重度患者的治疗方式尚需要探索。因此,本研究使用雷珠单抗联合525～532nm微脉冲激光治疗重度DME,以期达到降低患者的血清学指标,改善黄斑水肿情况,提高视力,减少雷珠单抗使用的效果。

VEGF具有促血管生成的作用,高血糖刺激下,视网膜出现局部缺血缺氧会引起BRB损伤增加PEDF漏出,也会刺激其分泌VEGF,促进细胞增殖诱发新生血管形成,加重黄斑水肿。本文结果显示,首次治疗后3个月,观察组血清PEDF水平高于对照组,VEGF水平低于对照组,黄斑体积、CMT均小于对照组(P<0.05)。说明联合治疗可以使患者血清PEDF水平升高,VEGF水平降低,改善黄斑水肿情况。这与陈洪涛等[10]的研究结果一致。可能是因为雷珠单抗可与VEGF受体进行特异性结合,抑制新生血管生成 ,降低血管通透性减少渗出[11]。而微脉冲激光治疗可以使视网膜病变区域的光感受器敏感性降低,以此减少视网膜对氧的需求,减少小血管的代偿性增加,减轻黄斑水肿[12]。

DME 患者长期处于高血糖状态,视网膜色素上皮(RPE)细胞被破坏,各色素上皮细胞之间的紧密性受到破坏,使视网膜血管通透性增高,黄斑水肿加重。本文结果显示,观察组患者首次治疗后1、3个月BCVA高于对照组(P<0.05)。说明联合治疗能提高患者的视力。可能是因为微脉冲激光治疗曝光时间短,且能够选择性对RPE 细胞进行调节,避免不必要的视网膜组织受损,有利于RPE 细胞的增生修复,促进水肿的吸收,改善黄斑的水肿情况,以此使得患者的视力得到恢复[13]。

出现DME病变后,患者视网膜血管的基底膜出现增殖变厚,血管通畅性降低,加重眼部组织的缺氧缺血,为满足组织的氧需求,新生血管大量生成,加重水肿。本文结果显示,3次随访期间,观察组雷珠单抗使用平均次数少于对照组(P<0.001)。说明联合治疗可以减少重度DME患者雷珠单抗的使用次数。可能是因为微脉冲激光治疗可对视网膜的色素上皮层细胞进行破坏,减少组织的需氧量,从根源上解决视网膜供血不足,减少水肿的发生,以此减少雷珠单抗的使用次数。黄孔乾等[14]的研究也支持这一结论。

综上所述,雷珠单抗联合525～532nm微脉冲激光治疗重度DME可以降低患者的血清学指标,改善黄斑水肿情况和视力,且较单纯使用雷珠单抗治疗而言,雷珠单抗使用次数更少。