Ki-67标记指数与原发可切除胃肠间质瘤临床病理特征和预后的关系

李旭华 陈玉兰 赖 芳

福建省光泽县医院病理科 354100

胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumor, GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤之一,原发可切除GIST恶性潜能的精准判定是了解肿瘤生物学特性和评估预后的主要依据,并直接决定着术后是否需要行分子靶向药物辅助治疗及其治疗时限[1]。目前,判定原发可切除GIST恶性潜能也就是其复发风险(危险度分级)的主要指标是肿瘤原发部位、肿瘤大小、核分裂象计数和有无肿瘤破裂等,现有的GIST危险度分级标准包括中国临床肿瘤学会专家共识标准、WHO标准和AFIP标准都是基于以上不同指标组合而成[2-3],但精准性仍有待提高。Ki-67标记指数是病理科常用的一种增殖细胞标记物,已被证实能够客观、定量反映肿瘤细胞增殖活性,但其在预测GIST恶性潜能、临床病理特征及其预后方面的研究较少[4]。本文通过分析74例原发可切除GIST患者肿瘤Ki-67标记指数与临床、病理和复发的关系,以期为更加精准评估GIST生物学特性和预后提供可参考资料。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取我院2010年1月—2022年3月明确病理诊断的74例原发可切除GIST患者的临床、病理和随访资料,依据术后病理Ki-67标记指数不同划分为两组。高Ki-67组21例,男13例、女8例;年龄28～65岁,平均年龄(51.6±10.7)岁;原发肿瘤部位:胃12例、小肠9例。低Ki-67组53例,男28例、女25例;年龄26～68岁,平均年龄(52.3±11.2)岁;原发肿瘤位:胃36例、小肠17例。两组性别、年龄和原发部位等一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均遵循中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤诊疗指南来决定是否需要行术后辅助治疗及其治疗时限。本研究通过医学伦理委员会批准,因未对患者常规诊疗方案进行干预,故未特意取得患者及家属知情同意。

1.2 诊断标准 GIST诊断标准参照中国临床肿瘤学会2020版胃肠间质瘤诊疗指南[2]中GIST病理诊断流程,以CD117、DOG1免疫组化标记为主,必要时结合KIT/PDGFRA基因突变检测作出病理诊断。

1.3 选择标准 纳入标准:符合GIST病理诊断标准;术前判定为原发可切除GIST并行内镜或外科手术(开腹或腹腔镜手术)切除。排除标准:术中肉眼肿瘤残留(R2手术);中高复发危险度GIST术后未遵照指南标准进行辅助治疗(未使用分子靶向药物进行辅助治疗者、未遵照指南选用合理的分子靶向药物者、辅助治疗时限未遵照指南者);病理报告不规范者(如未包括本研究所涉及的主要病理参数者);术后失访者。

1.4 指标收集 (1)人口学特征:性别、年龄;(2)大体标本:原发部位、大小、形状;(3)手术方式:内镜(电子胃镜、肠镜)、腹腔镜、开腹手术;(4)有无术后辅助治疗;(5)组织学类型:梭形细胞型、上皮样型和混合型;(6)核分裂象计数:每50个高倍视野(HPF)下核分裂数;(7)危险度分级:按中国胃肠间质瘤指南标准划分为极低危、低危、中危和高危;(8)Ki-67标记指数:用 SP法行免疫组化检测 Ki-67 表达,至少评价100个肿瘤细胞,并以阳性细胞数的百分数表示,以10%为界分为<10%和≥10%两组;(9)其他病理学参数:肿瘤有无坏死、有无浸润、瘤细胞异型性、手术切缘、淋巴结转移情况;(10)随访资料:有无复发及复发时间。

2 结果

2.1 两组不同Ki-67标记指数GIST患者临床病理特征和预后比较 高Ki-67组肿瘤最大径更大、核分裂象计数更高、危险度分级属高危和中危者的比例更高、分叶状或不规则状比例更高、发生肿瘤性浸润(脉管、神经浸润)比例更高、肿瘤性坏死比例更高、瘤细胞异型性属中度和重度的比例更高(P<0.05)。两组患者性别、年龄、原发肿瘤部位、手术方式、组织学类型、手术切缘、淋巴结转移等指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组不同Ki-67标记指数GIST患者临床病理特征和预后比较

2.2 两组不同Ki-67标记指数GIST患者生存曲线比较 Kaplan-Meier法Log-Rank检验生存分析发现,高Ki-67组患者无复发生存率显著低于低Ki-67组,差异具有统计学意义(χ2=8.837,P=0.003)。高Ki-67组无复发生存时间均数为68.169个月(95%CI:51.817～84.521),低Ki-67组无复发生存时间均数为111.264个月(95%CI:94.975～127.553)。高Ki-67组中位无复发生存时间为58个月(95%CI:46.394～69.606),低Ki-67组中位无复发生存时间为94个月(95%CI:76.920～111.080)。见图1。

图1 两组不同Ki-67标记指数GIST患者生存曲线比较

3 讨论

原发可切除GIST术后是否需要辅助治疗及其治疗时限主要取决于肿瘤生物学特性亦即其恶性潜能,当前国内外主要采用肿瘤大小、原发部位和核分裂象以及有无肿瘤破裂来综合评估原发GIST的危险度分级,一般来说极低危和低危GIST根治术后无须进行辅助治疗,而中等危险度和高危GIST根治术后必须进行不同时限的辅助治疗[2]。但是,目前原发GIST危险度分级标准仍有不足,存在低估和高估GIST复发风险的可能,纳入更多有潜在价值的病理因素进行分析评估可能有助于更加精准客观评估其恶性潜能和预后[5]。

Ki-67标记指数作为判定肿瘤细胞增殖状态的一种指标,已被证实与乳腺癌、前列腺癌、神经内分泌肿瘤等在内的多种肿瘤恶性程度有关,影响着肿瘤的生长、浸润、复发、转移[6]。前期,尽管已经存在少部分关于Ki-67标记指数与GIST相关性的研究,但不同研究之间得出的结果并不完全一致,仍缺乏系统全面的客观评价。本文结果发现,高Ki-67组肿瘤最大径更大、核分裂象计数更高、危险度分级属高危和中危者的比例更高、分叶状或不规则状比例更高、发生肿瘤性浸润(脉管、神经浸润)比例更高、肿瘤性坏死比例更高、瘤细胞异型性属中度和重度的比例更高(P<0.05),同时高Ki-67组患者无复发生存率低于低Ki-67组,这就提示高Ki-67标记指数预示着胃肠间质瘤肿瘤细胞增殖更活跃、恶性程度及术后复发风险更高。Bülbül等[7]认为,高Ki-67标记指数与肿瘤部位相关,多见于网膜、系膜、结直肠等处。本文中病例未涉及胃肠道外间质瘤和结直肠间质瘤,因为这部分病例临床更为少见,在分析Ki-67标记指数与原发肿瘤部位(胃、小肠)关系时并未见之间的差异性。Liang等[8]则认为Ki-67标记指数可以弥补现有GIST危险度分级标准的不足,尤其是在低危GIST患者预后评估中更有潜在意义。另外,国内外不同研究之间所采用或所得出的Ki-67标记指数划分高低表达的截断值并不相同。Jeong等[9]研究表明Ki-67标记指数>5%会增加GIST患者的复发风险。而Zhao等[10]则认为,Ki-67标记指数>8%则提示复发风险高。以上研究表明,关于判定GIST危险度的Ki-67标记指数最佳截断值仍值得后续深入探讨。

综上所述,Ki-67标记指数与胃肠间质瘤临床、病理特征和预后相关,高Ki-67标记指数预示着胃肠间质瘤细胞增殖更活跃、恶性程度及术后复发风险更高。但本研究局限性在于单中心小样本病例资料回顾分析,研究结论的客观性仍有待今后通过多中心大样本前瞻性研究进一步进行验证。