空气污染与肾脏疾病的研究进展

陈苗淼 综述,李 秋 审校

重庆医科大学附属儿童医院肾脏内科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014

空气中的可吸入颗粒物(PM)由悬浮在空气中的固体和液体颗粒的非均匀混合物组成,其大小和化学成分在空间和时间上不断变化。颗粒物一般按其平均空气动力直径分为PM10(直径<10 μm)、PM2.5(直径<2.5 μm)或超细颗粒(直径<0.1 μm)。氮氧化物(NOX)也是空气污染物的重要组分,通常包括一氧化氮(NO)、二氧化氮(NO2)等,二者与二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)及臭氧共同组成空气污染物。《中国版柳叶刀倒计时人群健康与气候变化报告(2021)》显示,尽管我国的低碳投资逐年上升,因环境可吸入PM暴露而导致的过早死亡及其经济代价有所下降,但在我国98%的城市中PM2.5年平均水平仍然高于世界卫生组织水平,且2020年总碳排放量仍增加了1.28%[1]。目前认为肾脏疾病的发生、发展并不能完全被传统驱动因素(如遗传易感性)所解释,环境因素对肾脏疾病的影响已经逐渐被大家所认识。有研究表明,在发展中国家,传染病、环境和职业接触污染物仍然是肾脏疾病的常见原因[2]。因而系统认识空气污染暴露与肾脏疾病之间的关系,将有可能揭示二者之间具体的生物学机制,为疾病防控提出新的策略。

1 空气污染与肾小球疾病

1.1空气污染与膜性肾病(MN) MN是一种自身免疫性疾病,约75%的MN病因不明,普遍认为特发性MN与抗磷脂酶A2受体1(PLA2R1)自身抗体的形成有关。循环中的自身抗体与肾小球足细胞上的PLA2R1相互作用,诱导形成损害细胞的免疫复合物,从而导致MN。为了解空气污染对肾小球疾病变化模式的影响,XU等[3]收集了2004-2014年我国282个城市的71 151份肾活检结果,发现在PM2.5水平高于70 mg/m3的地区,其水平每增加10 mg/m3,MN的患病率就增加14%(OR：1.14,95%CI：1.10～1.18),在校正了年龄、地区等混杂因素后发现,长期暴露于高水平PM2.5与MN风险增加有关。

1.2空气污染与抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎(AAV) AAV是以血管炎症、内皮损伤和组织损伤为主要表现的疾病,尽管AAV可能涉及诸多组织,但呼吸道及肾脏的受累最常见且最严重。目前认为多种环境因素与AAV的发生、发展有关,其中GMEZ-PUERTA等[4]通过荟萃分析进行对照研究,共有332例AAV患者及516例健康人参与研究,尽管存在中度异质性,但研究发现长期接触二氧化硅与AAV的发生有关(OR：2.56,95%CI：1.51～4.36)。另外,LI等[5]纳入了2010-2015年全国住院患者共4 370万人次,其中有10 943例AAV患者,这项大数据调查研究发现,CO的暴露可能与AAV风险增加有关(r2=0.172,P=0.025)。

1.3空气污染与狼疮性肾炎(LN) 系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫性疾病,其中肾脏受累所致的LN与空气污染关系密切。为评估慢性暴露于PM2.5是否会加重自发性SLE的雌性小鼠(NZBWF1小鼠)的临床表现,YARIWAKE等[6]利用哈佛环境粒子浓缩器模拟研究城市居民接触的PM2.5水平,对暴露于该环境达210 d龄的NZBWF1小鼠的尿液、血液及肾脏等进行分析,结果表明慢性暴露于PM2.5可导致SLE的一些临床表现和肾脏组织病理学表现恶化,其中PM2.5的暴露将降低NZBWF1小鼠存活率,对肾脏结构(肾脏重量及肾皮质体积增加)和功能(早期蛋白尿发作)都有显著影响。为评估LN发生与短期暴露于不同空气污染物之间的关联,BAI等[7]收集了我国13家医院的多中心纵向数据,纳入了8 552例SLE患者共24 762次就诊,研究发现PM2.5和NO2暴露是1个月内进展至LN的危险因素,其中诊断前18 dOR为1.16(95%CI：1.08～1.19),诊断前16 dOR为1.19(95%CI：1.12～1.26)。

1.4空气污染与肾病综合征(NS) NS是一种以大量蛋白尿、低清蛋白血症、高脂血症、水肿为主要表现的临床综合征,其机制与自身免疫有关。有研究发现,空气污染可诱导氧化应激DNA损伤[8],促进自身免疫的发生[9],增加白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白-1α、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子水平,这些细胞因子被认为与NS的发生相关[10]。此外,FRANZE等[11]、AHSAN[12]及KHAN等[13]等注意到NOX可促进蛋白质硝化,产生自身抗体。因此,PM2.5通过增加全身氧化应激和炎症反应,触发自身免疫,从而改变肾小球屏障,增加NS的发生风险。LIN等[14]利用健康保险数据库及空气质量监测数据库将2000-2011年我国台湾地区161 970例被保险人组成队列,根据人口密度、农业人口比例及高等教育人口比例等将该地区分为四级区域,结合空气污染物日平均浓度(按四分位数分为4个水平)进行研究,经12年随访,有776例参与者被诊断为NS;该研究还发现,处于不同浓度空气污染物中的受试者,NS的患病风险程度不同,其中相对于第一四分位数(Q1)浓度空气污染物,Q4浓度的受试者NS患病风险增加4.23倍(调整HR：4.23,95%CI：1.02～1.76)。WANG等[15]发表于2022年的回顾性队列研究中,利用真实世界数据集,探讨空气污染与儿童NS发病率及患病风险的关系,该研究以2000年1月1日<18岁儿童为基线,共纳入255 141例儿童,结合当地空气质量数据库将空气污染物浓度按四分位数分为4组进行相关性研究,平均随访10.8年后,有264例儿童被诊断为NS,该研究发现,暴露于较高浓度SO2等空气污染物中可增加NS患病风险,其中相对于Q1浓度空气污染物,暴露于Q4浓度受试者在SO2(调整HR：1.78,95%CI：1.20～2.64)和甲烷(调整HR：7.83,95%CI：5.02～12.2)中NS患病风险分别增高1.78倍和7.83倍。

1.5空气污染与糖尿病肾脏疾病(DKD) DKD是糖尿病常见慢性并发症之一,有研究发现,空气污染是糖尿病的主要风险因素,并估计约有1/5的2型糖尿病可归因于PM2.5暴露[16]。为明确空气污染与糖尿病之间的流行病学证据,PAUL等[17]调查了2001-2015年的2个队列,包括480万非糖尿病患者和452 590例糖尿病患者。研究期间非糖尿病患者中有790 461例确诊为糖尿病,对此NO2每增加一次四分位范围与DKD风险比为1.04(95%CI：1.03～1.05)。在糖尿病患者中,几乎所有污染物都与其死亡风险增加有关,其中与NO2暴露的相关性最大(HR：1.08,95%CI：1.02～1.13)。YAN等[18]将1型糖尿病大鼠模型分别暴露于PM和过滤空气中16周,结果表明暴露于PM中的大鼠肾小球硬化率高于后者,其原因可能是PM诱导全身炎症反应,在高血糖的介导下导致肾脏微血管系统的缺血性损伤。李启富等[19]研究发现环境污染物(如持久性有机污染物、双酚A、PM2.5)参与了DKD的发生和进展。

2 空气污染与慢性肾病(CKD)

CKD是指各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍的疾病的总称。有研究表明,PM2.5与CKD发病率、进展至终末期肾病风险增加有关[20-21]。MEHTA等[22]对669例退伍军人进行了11年共1 714次访问,监测每次就诊时的血清肌酐计算肾小球滤过率(eGFR),利用卫星遥感技术评估访问前1年PM2.5暴露情况,发现PM2.5年暴露量增加可能导致eGFR逐年下降(95%CI：-0.79～-0.40)。此外,CHAN等[23]的研究发现,PM2.5水平每增加10 μg/m3,CKD的患病风险将增加6%(HR：1.06,95%CI：1.02～1.10)。BLUM等[24]对10 997例动脉粥样硬化风险人群进行长达20年的随访发现,年平均PM2.5每升高1 mg/m3,发生CKD的风险也显著升高(HR：1.05,95%CI：1.01～1.10)。

LI等[25]的一项横断面评估研究发现,47 204例中国成年人样本所在居住地2年平均环境PM2.5的增加与CKD患病率(OR：1.28,95%CI：1.22～1.35)、蛋白尿(OR：1.39,95%CI,1.32～1.47)增加有关。JUNG等[26]的一项回顾性队列研究证实了PM2.5(HR：1.17,95%CI：1.07～0.29)和CO(HR：1.17,95%CI：1.00～1.38)对CKD患者病死率的显著影响。GHAZI等[27]研究发现,较高的年PM2.5水平与CKD患病率和发病率的增加有关(HR：3.83,95%CI：2.04～7.19);KUŽMA等[28]使用线性回归模型评估肾功能与NO2、SO2及PMs关系的研究中发现,3 554例患者的CKD发病率也随着PM2.5(OR：1.07,95%CI：1.01～1.15,P=0.037)、NO2(OR：1.05,95%CI：1.01～1.10,P=0.047)年浓度的增加而增加。

3 小 结

日前,环境变化对中国居民的健康威胁正在不断增加,PM2.5、NO2、CO等空气污染物的暴露将增加肾脏疾病风险,在严格执行空气质量标准及整治重污染行业等措施之余,明确空气污染物导致肾脏受损的机制迫在眉睫。现有关于污染物致病机制的研究大多着眼于污染物对全身炎症反应及氧化应激等途径的影响,而对特定肾脏疾病发病机制的详细研究尚缺乏进一步的研究。