黎药海南地不容氧化克班宁对人乳腺癌MCF-7 细胞微管位点和微管蛋白的调控机制研究

肖 迪，闫彩凤，于晶涵，许声江，王先正，王正文

（1.哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076；2.海南省肿瘤医院肝胆胰外科，海南 海口 570000）

海南地不容（Stephania hainanensisH.S.Lo et Y.Tsoong）系防己科千金藤属植物，又名金不换、山乌龟，草质藤本，属海南特有植物。生于海南岛大山石缝、峭壁、乱石堆的半阴处或溪边丛林中［1］。海南地不容作为海南黎族的传统医药，块根入药。味苦，性寒，有小毒。具有清热解毒、抗菌抗炎、截疟、理气、止痛等功效。海南地不容中主要含有异喹啉型生物碱、阿扑啡型生物碱、原小檗碱型生物碱和吗啡型生物碱。这些生物碱具有抗肿瘤、抗氧化、抗惊厥、抗血小板凝集等多种生物活性，用于治疗癌症、损伤和炎症［2，3］。课题组前期实验从海南地不容分离得到的阿朴菲类生物碱——单体化合物氧化克班宁（结构式见图1），具有抗乳腺癌活性，其敏感细胞株为MCF-7 细胞，IC50为16.66 μmol/L［4］。

图1 氧海南地不容氧化克班宁结构式Fig 1 The structural formula of oxocrebanine in Stephania hainanensis H.S.Lo et Y.Tsoong

微管是由α、β-微管蛋白异二聚体组成的圆柱形结构。通过抑制微管蛋白聚合或阻断微管的解聚，干扰微管的动态平衡，最终阻碍微管的正常功能导致细胞死亡。秋水仙碱是第一个确定的微管蛋白破坏剂［5］。目前进入临床试验的肿瘤血管阻断剂多为微管抑制剂，其中又多为作用于秋水仙碱位点的化合物［6］。Stathmin 是一种微管不稳定蛋白，它与α，β-微管蛋白异二聚体结合，调节微管动力。STAT3 与Stathmin 结合的位置是羧基末端区域，Stathmin 是STAT3 维持微管形态的直接靶点，STAT3 的过量表达，拮抗Sathmin 的微管解聚活性［7］。

前期研究发现，海南地不容氧化克班宁作为拓扑异构酶和微管蛋白的双重抑制剂，可同时干扰MCF-7 细胞的微管结构和动态平衡［8］。……