丙硫菌唑原药合成中间体技术及优化分析

冯焕森

（潍坊中农联合化工有限公司，山东 潍坊 262737）

对丙硫菌唑中间体进行合成的方法较多，既有常规的一锅法，还有近几年才得到推广的固体光气氯代、Lewis 酸催法，不同方法的适用情况往往有所不同，只有视情况选择合适的合成技术，才能保证中间体合成效果符合预期，该杀菌剂的功效也将得到最大程度发挥。

1 技术介绍

一锅法。该方法只需将盐酸、A 原料充分融合即可，具有操作简单的优点，但也存在较为明显的不足，例如，收率低且耗时长，反应过程中会生成焦油，处理难度大，与工业化生产所提出需求不符[1]。

水蒸气蒸馏。该方法需要工作人员向回流盐酸溶液内滴加A 原料，通过一边滴加一边蒸馏的方式，为收率提供保证。正常情况下，该方法的收率能够达到约92%，需要注意的是，其收率较易被蒸馏速度、滴加速度所影响，因此，需要对蒸馏及滴加速度进行严格控制。

Lewis 酸催化。该方法不会生成黑色焦油，但平均收率仅能维持在59%左右。

固体光气氯代。使用该法需要将A 原料置于氮气环境中，确保其能够和固体光气充分接触并发生反应，进而生成大量B 原料。该方法的优势及不足均十分明显，优势在于能够控制废酸量，使产品收率达到理想水平，不足则在于固体光气有剧毒，对其进行运输和储存的难度极大。

2 实验试剂及设备

2.1 实验试剂

99%磺酰氯和A 原料；99%无水AlCl3、FeCl3；98%四乙基氯化铵及四丁基溴化铵；98%无水ZnCl2；37%盐酸[2]。

2.2 实验设备

气相色谱仪；红外光谱仪；磁力搅拌器；核磁共振仪；循环真空泵[3]。

3 实验方法

3.1 合成A 原料

3.1.1 常规技术

合成该原料的方法包括两种，其一，在0～5 ℃的环境下，充分混合A 原料、二氯甲烷，通过旋蒸的方式得到产品。该技术存在收率低和污染环境等问题，已无法满足当今社会的需求。其二，先后向反应容器中加入二氯乙烷、A 原料，对上述物质进行机械搅拌，待二者充分混合，再通入适量氯气，通过氯取代与旋蒸相结合的方式，获得所需产品。

3.1.2 优化后技术

向提前准备好的玻璃材质反应器内加入640 gA原料，通过冰机循环冷凝的方式降温，待温度降到5 ℃，再向反应器内加入708 g 磺酰氯，滴加过程应控制在150 min 左右。将反应器温度维持在5～10 ℃，等待30 min 至反应完全结束，向反应器通入氮气，通过磁力搅拌的方式，确保反应液残留氯化氢、氯气充分逸出。将反应器内物质倒入水中，吸取位于下层的有机相，对其进行水洗、干燥处理。最终获得801 g 呈浅黄色的A 原料，其收率在99%左右，GC 分析结果表明，合成物质的质量分数可达到99.5%左右。

3.2 制备B 原料

3.2.1 常规技术

该原料既能够用来制备γ-氨基丁酸，还可以用来制备抗肿瘤、治疗白血病所需药物。以往技术人员普遍采取以下方法合成该原料：其一，提前准备合成所需浓盐酸、A 原料，将上述原料置于80 ℃的环境下等待15 h，待反应结束便可获得所需产品。该技术存在产率低、耗时长等不足，同时合成期间会生成“三废”，污染现场环境，现已逐渐被业界所淘汰。其二，先混合氢溴酸、A 原料，再将产物置于100 ℃的环境下，进行5 h 的回流反应，便可得到所需产品。该技术的反应机制和操作步骤相对简单，但由于氢溴酸单价较高，因此，生产成本始终居高不下，同时其产率仅能维持在约70%。

3.2.2 优化后技术

先向四口烧瓶内加入10.6 g 的无水AlCl3、290 g纯度为37%的盐酸，加热到回流后，加入提前制备的催化剂，滴加过程应持续6 h，等到滴加结束，再进行0.5 h 的保温，保证物质充分反应。待反应完全结束，尽快将烧瓶降到室温并分液，随后，分别用水、NaHCO35%的溶液进行洗涤并干燥，最终得到150 g B 原料，对应收率可达95%。有关人员对该物质进行GC 分析，结果表明其质量分数可达到95%以上。

4 检测条件

在本项目中，有关人员计划利用GC 法分析产品。检测所用色谱应满足以下条件：空气压力维持在40 kPa，氢气压力维持在55 kPa，氮气压力维持在80 kPa，总压力维持在200 kPa。色谱柱初始温度是80 ℃，该温度可维持5 min，最终温度是230 ℃，该温度可维持15 min，温度提升速度是15 ℃/min。待测物质的进样体积为2 μL。

5 结果讨论

5.1 催化剂

5.1.1 Lewis 催化剂

5.1.1.1 选型

醇和氢卤酸相遇后，将发生剧烈反应，生成大量卤代烃。而浓盐酸、叔醇充分融合所形成混合物，只需在室温环境下快速振摇，便能够生成叔卤代烷。浓盐酸和伯醇则要在催化剂的辅助下，才能发生相应的反应，从而获得相对理想的收率。研究表明，虽然催化剂种类较多，但不同催化剂的活性存在明显差别，由低到高依次是：ZnCl2＜TiCl4＜BF3＜SnCl4＜SbCl5＜FeCl3＜AlCl3。有关人员对常见催化剂所具有氯代效果进行了检测，结果见表1：

表1 不同类型催化剂的效果

5.1.1.2 用量

分析催化剂用量与反应间的关系可知，将催化剂用量控制在约0.08 mol，可保证收率达到理想水平，在此基础上持续增加催化剂用量，并不会给反应收率产生明显影响。

5.1.2 相转移催化剂

液液非均相反应收率及速率极易被两相接触面积所影响。实验表明，未使用催化剂时，反应收率相对较低，加入催化剂，可促使水相氯离子快速转移至有机相并发生反应，在提高反应速率的同时，优化反应收率。考虑到四乙基氯化铵相转移效果明显优于其他催化剂，如果条件允许，应优先选用四乙基氯化铵。

5.2 原料配比

为避免原料被浪费，有关人员决定对原料配比进行分析。考察方法如下：先向四口烧瓶内倒入10.6 g无水AlCl3、37%盐酸，加热直到回流，匀速滴入催化剂，6 h 后改为保温状态，再等待0.5 h。待反应结束，再降到室温并分液，分别用水、5%NaHCO3溶液反复洗涤反应器皿，加入无水硫酸镁，等到完全干燥，便可对收率进行计算，结果见表2：

表2 不同催化剂的使用效果

5.3 反应温度

5.3.1 A 原料

研究表明，只有保证溶剂含有充足的氯气，才能够使原料充分接触并发生反应，由此可见，温度同样会给中间体合成产生影响，如果温度偏高，将造成气体大量逸出，而温度偏低则有一定概率出现反应不充分的情况。实验证实，将反应温度控制在45 ℃，产品收率能够达到最高值，此时，再提高温度将导致氯气逸出，造成反应不充分。因此，在合成中间体时，应保证反应温度始终在45 ℃左右。

5.3.2 B 原料

实践经验表明，温度高低往往决定了反应最终取得的效果。在本项目中，有关人员计划通过以下方法对温度给该物质合成所产生影响进行分析：第一步，混合固体光气、A 原料，保证二者比例为1∶2.5。第二步，滴加7 h 并保温1 h，待反应结束，再加入催化剂并通入氮气，其中，氮气的通入速度控制在8 mL/min左右。第三步，观察实验现象，得出相应结论。通过分析可知，将反应温度控制在75 ℃，可取得较为理想的收率。

5.4 氮气速率

合成B 原料期间，往往会生成一定量CO2，只有尽快清除CO2，才能保证反应取得理想效果。要想达成该目标，关键是要严格控制氮气速率，确保通入速率始终在8 mL/min 左右，该情况下，产品收率能够达到最大值。

6 应用前景

6.1 有益效果

本文所提出技术具有以下优势：其一，可保证原料充分反应，收率良好。其二，过程安全且成本较低。其三，不会生成氯代反应所生成污染物，确保原料价值得到最大化实现。其四，反应条件相对温和，具有良好的选择性，可满足工业化生产需求。

6.2 社会效益

推广该技术能够使市场需求得到满足，在丰富产品种类的同时，使产品竞争力得到提升。另外，改用该技术还能够在一定程度上缓解就业矛盾，为社会日后稳定且持续的发展助力。

7 结论

本文对合成丙硫菌唑中间体的技术进行了优化，指出要想保证产品收率，同时避免给周围环境带来不可逆的影响，关键是要将A 原料作为主要原料，先利用磺酰氯对其进行氯化，再酌情加入Lewis 催化剂以及相转移催化剂，并将浓盐酸作为反应氯代剂，制备所需产品。分析可知，该技术具有操作简单的优势，且收率能够达到约95%，符合工业化生产需求，今后可对该技术进行大范围推广。