HMGCS2在疾病中的研究进展

褚 微 张 冰 纪 洪

1. 枣庄市立医院病理科，山东 枣庄 277000； 2. 滨州医学院附属医院病理科，山东 滨州 256603； 3. 山东大学齐鲁医院（青岛）泌尿外科，山东 青岛 266035； 4. 山东大学齐鲁医院（青岛）病理科，山东 青岛 266035

酮体（ketone bodies，KBs）是脂类衍生的小分子，在禁食或长时间运动时为组织提供能量[1-2］。禁食期间肌肉和肝脏储存的糖原首先被耗尽，脂肪酸从脂肪细胞中被动员起来，在肝脏转化为KBs，通过循环分配到代谢活跃的组织如肌肉、大脑等提供能量[2］。线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 合成酶（mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2，HMGCS2），是羟甲基戊二酰辅酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）家族成员[3］，其编码基因是一种诱导性基因，在生理条件下控制肝脏KBs 的产生[4］。该基因的近端启动子含激素（如胰岛素）和代谢物（如长链脂肪酸或丁酸盐）[5-7］。

1 HMGCS2的结构与功能

HMGCS2基因定位于1q12，DNA 序列长20 936 bp，包含9个外显子和8个内含子，蛋白定位于线粒体[3，5］，是酮生成途径中的第1限速酶[8-9］。在乙酰乙酰CoA硫醇化酶的催化下，2个乙酰CoA分子凝聚形成乙酰乙酰CoA。HMGCS2 将乙酰CoA 和乙酰乙酰CoA 缩合形成HMG-CoA。HMG-CoA 在其裂解酶的作用下生成乙酰乙酸。乙酰乙酸通过2 种途径代谢，一种通过非酶促脱羧作用生成丙酮，另一种通过D-β-羟丁酸脱氢酶的作用生成D-β-羟丁酸[10-12］。乙酰乙酸、丙酮、β-羟丁酸合称为KBs。HMGCS2是合成HMG-CoA 的关键酶，HMG-CoA 是合成KBs 的相关酶，所以HMGCS2对KBs的生成有重要作用。

2 在非肿瘤性疾病中的研究

2.1 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）

β - 淀 粉 样 前 体 蛋 白（β -amyloid precursor protein，APP）及其一系列切割片段是AD 发病机制中的主要因素，APP 代谢途径被认为是AD 治疗的关键机制及药物靶点。除参与生酮途径外，HMGCS2 还参与类异戊二烯和胆固醇的生物合成，并与APP 相互作用[13］，提示HMGCS2 可能在AD 的病理生理过程中发挥作用。……