慢性心力衰竭合并肌少症的诊断与发病机制研究进展

李雪，贾海玉

·综 述·

慢性心力衰竭合并肌少症的诊断与发病机制研究进展

李雪，贾海玉

内蒙古医科大学附属医院老年医学中心一病区，内蒙古呼和浩特 010050

肌少症是一种以骨骼肌量减少、肌肉功能丧失为特征且与年龄相关的疾病，其发病率随年龄增长而不断升高。目前针对该疾病国际上没有统一的诊断、评估及治疗方法。心力衰竭是由各类心脏疾病引起心功能降低的疾病，以呼吸困难、活动耐量下降为临床表现，其发病隐匿，常并发肌少症等合并症。研究表明，肌少症会加重心力衰竭患者的临床症状，不利于患者预后，给患者带来沉重负担。本文对心力衰竭合并肌少症的诊断与发病机制研究进展进行综述。

心力衰竭；肌少症；诊断；发病机制

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多种病因引起的心脏收缩和（或）舒张功能障碍疾病，其发病率和患病率随年龄的增长而增加。据统计，我国心力衰竭的患病率为1.1%，发病率为275/10万；25～64岁、65～79岁、80岁及以上人群心力衰竭患病率分别为0.57%、3.86%、7.55%；约40.5%的心力衰竭患者住院次数≥3次，严重影响患者的生存质量，亦增加医疗卫生资源负担[1]。血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、钠-葡萄糖耦联转运体2（sodium-glucose linked transporter 2，SGLT2）抑制剂、新型可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激剂等新型抗心力衰竭药物能降低心力衰竭的发病率、再住院率、病死率等，提高患者的生活质量[2]。心力衰竭具有多病共存、多重用药等特点，其诊治和管理难度大。肌少症是一种肌肉萎缩性疾病，可影响患者的日常活动能力，增加跌倒、致残风险，与心脏病、呼吸系统疾病和认知障碍等相关[3-5]。本文对心力衰竭合并肌少症的诊断与发病机制研究进展进行综述。

1 肌少症的发生发展

肌少症一词最早由Rosenberg提出，是指与年龄相关的肌肉减少[6]。随着年龄的增长，机体各项功能随之下降，而体质量或肌肉质量的下降更加突出。2010年，欧洲老年肌少症工作组发布肌少症定义，认为肌少症是一种与年龄增加相关的渐进性的骨骼肌质量减少、肌力降低、体能降低的综合征，其能够增加患者的致残及死亡风险[7]。肌肉质量的测量方法包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）4种方法。2018年WEGSOP总结过去几年研究进展，为早期识别肌少症患者推荐使用发现–评估–确诊–严重程度分级的诊断流程对肌少症进行诊断，即当患者出现跌倒、乏力、虚弱、步行速度缓慢等症状或体征时，应警惕肌少症的可能，可进一步通过简易五项问卷和肌肉质量测量对疾病及其严重程度进行诊断和评估[8]。《2019亚洲肌少症诊断及治疗共识解读》[9]建议将DXA和BIA作为肌少症研究和临床治疗的首选测量方法，并根据亚洲人的体型、饮食和生活习惯等特点，对肌少症的诊断标准给予修订。张仲迎等[10]研究显示，通过超声技术线阵探头或凸阵探头测量颏舌骨肌、腓肠肌内侧头的肌肉厚度，肌束最厚部分的横截面积及小腿肌肌肉体积，能对肌少症进行初步筛查。但受到操作技术不成熟、缺乏大样本数据研究等因素的影响，使用超声技术评估肌少症尚未得到应用。

2 心力衰竭合并肌少症的发病机制

肌少症常与CHF、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等慢性或进行性疾病合并存在，增加患者死亡风险。研究显示，CHF患者中的20%为肌少症，并可能发展为心脏恶病质，增加患者的衰弱、致残、跌倒、死亡风险，推测其可能是心力衰竭患者衰弱、生存率降低的预测因素之一[11]。马璐瑶等[12]对心力衰竭合并肌少症患者实施为期2个月的饮食和运动干预治疗，结果表明实验组患者的心功能指标及血清学指标均较治疗前有所好转，推测肌少症可能导致CHF患者心功能进一步下降，增加其发病率及住院率，严重影响患者的生活质量。心力衰竭合并肌少症的发生由多条途径共同参与，包括营养物质及热量摄入的减少、蛋白质过度消耗、代谢/激素状态的变化、炎症因子的循环水平、氧化物的蓄积、自噬障碍或过度激活等[13]。

2.1 运动量减少及营养不良

①低水平的体力活动是肌少症的主要危险因素之一[14]。随着年龄的增长，肌肉萎缩、功能下降明显；而在心力衰竭的治疗中，常要求患者减少活动，这就导致其活动耐量进一步降低，形成恶性循环。②营养物质摄入不足导致蛋白质合成较低。严重心力衰竭患者因体循环淤血，导致胃肠水肿，以致营养物质吸收不良甚至厌食，从而打破能量需求和消耗之间的平衡，使蛋白质分解增加。心力衰竭使心输出量减少会导致骨骼肌血流量下降，加重组织缺血缺氧，导致乳酸堆积和肌肉功能障碍[15]。

2.2 激素分泌异常

2.2.1 生长激素和胰岛素样生长因子-1 生长激素（growth hormone，GH）-胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）轴在调节肌肉生长和分化中起重要作用，其缺乏会使肌肉质量及功能下降。IGF-1是由70个氨基酸组成的多肽，在血浆中以自分泌、旁分泌和内分泌方式发挥促进细胞生长、分化、再生的核心作用[16]。研究发现，IGF-1通过激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、Akt/糖原合成酶激酶3β两条信号通路，促进骨骼肌蛋白质合成，防止骨骼肌萎缩，改善心功能，减少心肌细胞的凋亡[17-18]。CHF患者肾素–血管紧张素–醛固酮系统激活并产生血管紧张素Ⅱ，导致IGF-1激素水平下降并抑制IGF-1信号传导，促进骨骼肌细胞凋亡，抑制蛋白质合成，激活自噬系统，增加蛋白质降解，从而导致骨骼肌萎缩[19]。研究证实，低水平IGF-1导致心肌细胞收缩力降低，增加患者心血管疾病风险，降低患者预后[20]。

2.2.2 睾酮 睾酮主要由雄性睾丸间质细胞和雌性卵巢卵泡膜细胞产生，部分由肾上腺产生，是人体的重要激素之一。睾酮除能够促进男性生殖发育外，在肌肉骨骼肌和心血管系统中亦发挥重要作用[21]。一方面，睾酮通过激活肌卫星细胞促进肌肉的生长，增加肌肉蛋白质的合成，提高肌肉质量，增强肌肉力量；另一方面，睾酮可改善血管内皮功能，调节血脂代谢，抑制心脏纤维化，延缓心脏衰老，对心血管系统具有一定的保护作用。研究证实，血清睾酮水平降低与心力衰竭患者心肌损伤、运动能力降低、病死率升高有关[22]。另有研究表明，CHF患者睾酮水平较非心力衰竭患者明显降低，低睾酮水平与肌肉质量减少、功能受损有关[23]。

2.2.3 肌肉生长抑制素 肌肉生长抑制素（myostatin，MSTN）是转化生长因子-β家族成员之一，主要在肌肉组织中表达，通过自分泌和旁分泌负性调控骨骼肌的生长发育[24]。MSTN能抑制成肌细胞的增殖和分化，促进脂肪生成，同时还可触发过氧化物的生成并增强氧化应激反应，激活泛素–蛋白酶体系统，促进骨骼肌肌肉萎缩。研究证实，CHF患者的MSTN水平升高，MSTN与氨基末端脑钠肽前体、美国纽约心脏病学会心功能分级呈正相关，提示血清MSTN水平能反映CHF的严重程度，是CHF患者不良预后的预测因子[25]。MSTN水平升高可加重CHF患者的骨骼肌萎缩，导致肌少症的发生。

2.3 炎症反应

肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和超敏C反应蛋白是CHF合并肌少症研究最多的炎症因子。Meta分析表明，肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白和IL-6水平升高与骨骼肌力量及质量下降有关[26]。炎症因子通过抑制成肌细胞融合、刺激线粒体产生过多的活性氧化物、激活泛素-蛋白酶体系统，诱导骨骼肌细胞发生自噬和凋亡，加速骨骼肌蛋白质分解，从而引起肌肉萎缩[27]。炎症因子还可导致血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化斑块发展，从而发生心肌梗死；增强氧化应激反应，诱导心肌细胞凋亡，促进肌纤维母细胞增殖、分化和纤维化，促进心肌重构[28]。CHF患者机体长期处于低水平炎症状态，肿瘤坏死因子-α、C反应蛋白和IL-6等水平升高，骨骼肌蛋白质合成减少、分解增加，促进肌肉负性因子表达，加快蛋白质分解代谢，促进骨骼肌消耗[29]。

2.4 氧化应激与活性氧

活性氧包括羟自由基、超氧阴离子等，是细胞呼吸和新陈代谢的产物。在正常生理情况下，机体产生少量活性氧参与细胞信号传导，并由超氧化物歧化酶、过氧化物酶等清除[30]。但在CHF等病理情况下，体内抗氧化系统、防御系统受损和（或）氧自由基生成过量，氧自由基累积过多，导致细胞损伤和死亡，此称为氧化应激[31]。活性氧的过量累积会损伤参与心肌细胞兴奋–收缩耦联离子通道活性，降低肌丝对钙的敏感性，影响心肌收缩力；还可通过诱导心脏成纤维细胞增殖，促进心肌细胞纤维化[32]。骨骼肌中活性氧的过量累积使线粒体呼吸链中断、基质肿胀、膜破裂，导致细胞内三磷酸腺苷合成不足，骨骼肌自噬过度激活，导致不可逆的骨骼肌细胞损伤和死亡，从而加速肌少症的发生[33]。

2.5 泛素-蛋白酶体系统

泛素–蛋白酶体系统是一种选择性蛋白水解系统，由泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3及26S蛋白酶体组成。通过3种酶将小分子泛素标记到底物蛋白，即为泛素化反应，泛素化的底物蛋白被26S蛋白酶体识别并降解为小分子多肽，最终被蛋白水解酶彻底分解；泛素–蛋白酶体系统主要降解细胞内错误编码、损坏、多余的蛋白质[34]。研究发现，CHF小鼠炎症因子、肌肉生长抑制素水平升高，诱导E3连接酶的产生，使泛素–蛋白酶体系统过度激活，加重肌肉蛋白质降解，与肌少症的发生密切相关[35]。

3 小结

老年CHF患者常伴有肌少症，导致其生活质量严重下降，病死率显著增加。肌少症与CHF的发生机制尚未完全明确，推测可能与营养物质摄入不足、炎症因子增加、激素水平紊乱等相关。及时筛查老年CHF患者是否合并肌少症，建立早期评估方法和综合治疗策略，可有效延缓疾病进展，提高患者的生活质量。

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内蒙古自治区自然科学基金面上项目（2021MS08148）

贾海玉，电子信箱：nmjiahaiyu@qq.com

（2022–09–22）

（2023–06–19）

R541.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.029