胰岛素泵治疗后转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗病例分享

林文简，洪天配

1.哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000；2.北京大学第三医院，北京 100191

为了交流德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）临床使用经验，本文回顾性总结了哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科4 例由胰岛素泵的胰岛素强化治疗转换为IDegLira 治疗方案的病例特征和治疗经验，报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本次报告的4 例2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者均符合1999 年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）的诊断标准，男女各2 例，病程8～14 年，年龄55～60 岁。4 例患者均有超重（身体质量指数≥27 kg/m2），有高血压和高脂血症病史，合并糖尿病大血管并发症，伴有糖尿病周围神经病变。所有患者均因血糖控制不佳来医院就诊，并收治入院。4 例患者既往均未报告低血糖病史，性别、年龄、病程、既往史、个人史、家族史、用药情况等一般资料详见表1。

表1 4例T2DM患者的一般资料

1.2 实验室检查和辅助检查

4 例T2DM 患者住院后均评估了代谢相关指标和实验室检测指标，其中包括糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖、空腹C 肽、胰岛自身抗体、身体质量指数（BMI）、血压、血脂谱、尿常规、血常规、肝功能、肾功能等，主要评估结果详见表2。所有患者的血常规、肝功能及肾功能未见异常，但并发症及合并症筛查均存在类似的异常。肌电图检查提示，双下肢感觉神经传导速度减慢；眼底照相分析提示，小瞳下眼底未见明显出血和渗出，双眼晶体轻度浑浊。颈动脉彩超检查提示，双侧颈动脉内膜中层厚度（carotid intimal medial thickness，CIMT）增厚并斑块（多发）；下肢动静脉彩超检查提示，双下肢动脉内膜增厚并斑块（多发）；下肢动脉CT 显像提示，双下肢动脉粥样硬化改变。

表2 4例T2DM患者代谢相关指标和实验室检查结果

1.3 临床特点与治疗经过

4 例患者的病情评估具有以下特点：（1）糖尿病病程较长；（2）空腹血糖、餐后血糖及HbA1c 未达标；（3）体型超重；（4）有高血压、高脂血症、脂肪肝等病史；（5）存在糖尿病大血管并发症；（6）有蛋白尿、糖尿病周围神经病变等糖尿病微血管并发症。因此，所有患者具有相似的诊断，其中包括：T2DM、原发性高血压、高脂血症、冠心病、脑血管疾病或颈动脉粥样硬化病变、下肢动脉粥样硬化病变、糖尿病肾脏病、糖尿病周围神经病变、脂肪肝等。选择治疗方案有下列考量因素：（1）同时有效控制空腹血糖和餐后血糖，促进HbA1c 控制达标；（2）在安全有效降糖的同时，需有助于超重、高血压、高脂血症等代谢异常的综合管理；（3）关注心血管安全性甚或心血管获益；（4）治疗方案简便易行。

在4 例T2DM 患者的治疗方案中，一直保留了二甲双胍，且剂量未进行调整，第1 天到第6天均为500 mg，tid。从住院第3 天起，均添加卡格列净100 mg，qd，直至出院。从住院第4 天开始，于晚餐前添加IDegLira。第5 天起，撤掉胰岛素泵，改为早餐前和午餐前各一针门冬胰岛素联合IDegLira 和口服降糖药，并减少注射次数。4 例患者具体的治疗方案调整和自我血糖监测（selfmonitoring of blood glucose，SMBG）结果详见表3、表4。住院期间对患者饮食热量进行了一定要求，避免食物分量对餐后血糖的影响，并且对有异常结果的生化指标进行药物调整后的检测。

表3 4例T2DM患者住院期间的降糖方案

表4 4例T2DM患者治疗前后SMBG的变化 mmol/L

2 病例点评

本组病例为中老年T2DM 患者，同时均合并超重、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、糖尿病肾脏病、糖尿病周围神经病变等合并症或并发症。所有患者的病程较长，但尚残存一定的胰岛β 细胞功能。既往均采用“三短一长”的基础-餐时胰岛素多次注射联合口服降糖药物的治疗方案，但空腹血糖、餐后血糖及HbA1c 控制均很差。本组病例的临床特征和主要关注点如下：（1）中老年的T2DM 患者，糖尿病病程较长（8～14 年不等），空腹C 肽3.2～3.8 nmol/L，提示胰岛素分泌相对不足。（2）患者均有超重，就诊时治疗方案是基础-餐时胰岛素多次注射联合二甲双胍治疗，胰岛素用量较大(每日49～62 U 不等)，血糖仍控制不佳（HbA1c 8.6%～9.9%），提示存在胰岛素抵抗。（3）所有病例均合并冠心病，2 例合并腔隙性脑梗死，且均有颈动脉和下肢动脉的动脉粥样硬化病变，证实均存在ASCVD。与此同时，还存在高血压、高脂血症、吸烟等多种ASCVD 的危险因素。（4）应用两种胰岛素制剂的基础-餐时胰岛素治疗方案，注射次数多，不仅患者难以长期坚持，而且容易出现遗漏或错误注射，从而可能导致血糖控制不佳。（5）每日多次胰岛素注射方案的低血糖发生风险较高，这也是血糖波动大、血糖控制不佳的重要因素之一。（6）单纯增加胰岛素剂量可导致体质量增加，进一步增加代谢控制的难度。

本组病例选择IDegLira 治疗的理由：患者糖尿病病程虽然均较长（≥8 年），但空腹C 肽水平仍大致正常，基础-餐时胰岛素多次注射方案经过剂量优化后血糖控制仍较差，提示胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗同时存在。因此，治疗过程中既需要补充基础胰岛素分泌也需要改善胰岛素抵抗，还需要兼顾高血糖的其他病理生理学机制。IDegLira是第一个基础胰岛素与胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的固定剂量复方制剂，其中德谷胰岛素是新型的基础胰岛素，而利拉鲁肽则是GLP-1RA，两者均为每日一次注射制剂，且均被证实具有良好的疗效和安全性。IDegLira 可通过补充外源性基础胰岛素、增强葡萄糖依赖性（内源性）的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的不适当分泌、延缓胃排空、抑制摄食、减轻胰岛素抵抗等机制，从而改善T2DM 的多重病理生理学缺陷［2-3］。因此，IDegLira 是本文4 例患者的优选治疗用药。

本组病例中，每个患者的胰岛素用量相对较大，治疗过程中除考虑降糖疗效外，还应该关注低血糖和体质量增加的发生风险。2022 年ADA 指南［4］推荐，糖尿病患者管理在血糖控制达标的同时需要制定个体化管理目标，减少低血糖事件和体质量增加，强调了复合终点达标的重要性。3 期临床试验显示，IDegLira 可有效降低HbA1c 达1.3%～2.0%，改善空腹血糖和9 点血糖谱，HbA1c＜7%且无低血糖事件的安全达标率为48.7%～85.7%，HbA1c＜7%且无低血糖事件无体质量增加的复合终点达标率为20.0%～42.1%［5-8］。

本组病例中，T2DM 患者均合并冠心病、腔隙性脑梗死、下肢动脉粥样硬化病变等ASCVD，并且伴有高血压、高脂血症等多种ASCVD 的危险因素。2022 年ADA 指南［4］强调了T2DM 患者的血糖管理应以改善心血管和肾脏临床结局为导向，调整了T2DM 患者降糖药物治疗的路径，并建议进行ASCVD 多重危险因素综合管理。对于合并ASCVD或高危因素的T2DM 患者，该指南推荐首选具有心血管保护证据的GLP-1RA 或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂进行血糖管理。LEADER 研究显示，在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，利拉鲁肽可使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险显著降低达13%、心血管死亡风险显著降低达22%，提示利拉鲁肽具有明确的心血管保护作用［9］。IDegLira 是德谷胰岛素和利拉鲁肽的固定剂量复方制剂，虽然该复方制剂没有直接的心血管结局研究数据，但两种组分均有心血管安全性或心血管获益的证据。此外，3 期临床试验证实，IDegLira 除了安全有效降糖外，还具有避免体质量增加、降低收缩压、改善血脂谱等综合代谢益处［10］。CREDENCE 研究［11］显示，卡格列净可显著降低主要不良心血管事件风险。因此，本组4 例T2DM 合并ASCVD 患者可以通过IDegLira 联合SGLT-2 抑制剂治疗而获得多重心血管危险因素的改善。

本组病例中，住院前的降糖治疗方案应用了基础胰岛素和餐时胰岛素两种制剂，每日4 次注射，用药方案复杂。住院后改为胰岛素泵治疗，但其操作的复杂性较高，需要患者具备较高的知识水平和操作技能，故不适合老年T2DM 患者的长期应用。2022 年ADA 指南［4］提出，固定复方的联合治疗可提高患者的依从性，增加患者的复合终点达标率。IDegLira 每日注射1 次，避免基础-餐时胰岛素治疗方案多次注射给药的困扰，有助于提高患者的依从性。DUAL Ⅶ研究［8］显示，IDegLira 可在一天中的任何时间进行给药，注射时间灵活，且不受进餐模式的影响，患者治疗满意度提高。在老年T2DM中，IDegLira 治疗不仅疗效良好、低血糖风险极小，而且还可显著提高生活质量评分［12］。

业已证实，GLP-1RA 与胰岛素联合应用可显著减少胰岛素的用量［4］。在DUAL 系列3 期临床试验中，多项研究［8,12］证实IDegLira 治疗组显著减少T2DM 患者的胰岛素日剂量。例如，DUAL Ⅶ研究［8］显示，在治疗达标的情况下，与基础-餐时胰岛素多次注射方案相比，胰岛素平均日剂量显著降低(40 U 对84 U)。本组4 例T2DM 患者住院前的胰岛素用量较大（49～62 U/d），转换为IDegLira 后胰岛素总量显著降低（16～20 U/d），这不仅可能减少低血糖和体质量增加的风险，还可能提高安全有效的复合终点达标率。

综上所述，在具有适应证的T2DM 患者中，及时启用或转换为IDegLira 治疗，有助于提高HbA1c、无低血糖、无体质量增加的复合终点达标率，同时有助于高血压、血脂异常等ASCVD 危险因素的控制。此外，高效、安全、简单、方便的治疗方案有助于提高患者的依从性，从而促进患者实现长期稳定的血糖达标。尽管如此，目前IDegLira进入国内市场的时间较短，有关中国人群胰岛素泵或基础-餐时胰岛素多次注射方案转换为IDegLira的临床研究证据尚不太充分。本组病例的经验分享旨在起到抛砖引玉的作用，希望同道们关注中国T2DM 人群胰岛素泵转换为IDegLira 的有效性、安全性及可行性，进一步积累临床应用经验，并且开展相关的临床研究。