乳酸菌降胆固醇的作用机制及其应用研究进展

费孝桐　徐欣维　陶红艳　孙文芮　李尚霖　魏嘉

摘要：对胆固醇的生物合成、乳酸菌的体内和体外降胆固醇特性、作用机制以及乳酸菌的应用研究进展进行综述，为乳酸菌降解胆固醇的进一步研究与相关产品的开发应用提供科学依据。

关键词：乳酸菌；降胆固醇；作用机制；应用特性目前，关于高胆固醇引发的疾病治疗主要有食疗、药物控制等，但患者通常难以长期坚持且可能会有副作用的发生［1-3］，因此，研发新型降胆固醇产品已经成为当下的研究热点。乳酸菌（LAB）是一类能够直接利用可发酵碳水化合物产生大量乳酸的无芽孢、革兰氏阳性细菌［4］，在自然界的分布非常广泛，通常存在于肉、蔬菜和乳制品中。胆固醇是不溶于水的生物分子，胆盐在其消化过程中起主要作用，因为它们被合成并与肝脏中的牛磺酸或甘氨酸相结合［5］。自乳酸菌发酵乳降胆固醇的作用首次报道以来［6］，其作为功能性制剂降低血清胆固醇引起了广泛关注。本文对国内外关于乳酸菌降胆固醇的作用机制及其应用研究进展进行综述，并对研究现状进行分析与展望，为乳酸菌降解胆固醇的进一步研究与相关产品的开发应用提供科学依据。

1乳酸菌降胆固醇的特性

降胆固醇乳酸菌的筛选通常在含有CaCO3的MRS固体培养基上培养，通过挑选具有典型性状的溶钙圈，在MRS液体培养基中进行分离纯化［7］，再将菌种接种至含有胆固醇的MRS肉汤培养基中进行高效降胆固醇菌株的筛选以及降胆固醇能力的测定［8］。

1.1乳酸菌体外降胆固醇的特性

进行体外实验是研究乳酸菌降胆固醇作用机制的基础，筛选出具有高效降胆固醇功效的乳酸菌可为进一步开发绿色微生态制剂奠定基础。C.Albano［9］等在含有胆固醇和胆汁酸的培养基中测试了58种益生性乳酸菌，其中7株菌株去除率大于42%，再将其中的副干酪乳杆菌（paracasei）VC213和乳酸肠球菌（Enterococcus lactis）BT161投入奶酪生产，可以有效降低奶酪中的胆固醇含量，降解率高达23%。Dandy［10］等对来源于印度尼西亚地区的乳酸菌进行了耐酸耐胆盐特性试验，测试出9个分离菌株的降胆固醇能力从22.08%到68.75%不等，其中开菲尔乳杆菌（Lactobacillus kefiri）JK17的去除率最高。Bhat［11］等从母乳中分离出功能性乳酸菌，并使用多种方法对选定的乳酸菌分离株进行降胆固醇潜力测试，结果表明，分离株中的副干酪乳杆菌M5能表现出最大的胆盐水解酶活性和更高的细胞壁粘附作用，其降解胆固醇的能力高达84.75%。一定浓度数量的有活力的乳酸菌都能起到降低胆固醇的作用，但具体功效与菌株本身的生理特性有所关联，这就导致了菌株不同其降解胆固醇效率也会有所不同［12］。

1.2乳酸菌体内降胆固醇的特性

在体外降胆固醇乳酸菌的研究基础上，可以进一步探究乳酸菌在体内的降胆固醇效果。研究表明益生功能性菌剂想要在人体内发挥其特异性生理功能，就必须克服人体内多种生理屏障，比如胃酸、胆盐耐受以及胃肠道内的各种酶的消化作用［13］。Lee［14］等利用体外实验分离出的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum ）SPM1207喂食大鼠，持续2周后发现大鼠血清中的总胆固醇含量和低密度脂蛋白水平显著降低，并且能够降低有害的肠道酶活性。LIU［15］等研究发现，植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）LP96能使高胆固醇饮食大鼠的血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等物质含量显著降低，并能表现出较好的抗氧化活性和改善肠道微生物群落平衡，由此推断LP96是一种具有潜在性高效降胆固醇能力的益生菌。HEO W［16］等研究发现，植物乳杆菌LP5273有利于胆汁酸在小鼠胃肠道内的代谢，并能显著改善患高胆固醇疾病小鼠的症状，也进一步证明了植物乳杆菌可用于治疗和预防心血管疾病。研究结果表明，对于大多数菌株的筛选都依附于体外和体内试验，依据实验理论可筛选出高效降胆固醇的菌株，可为日后开发微生态制剂奠定实践基础，也为进一步治疗高血脂、高血压等相关心血管疾病提供实验性治疗方案［17］。

2乳酸菌体内降胆固醇作用机制

2.1胆汁盐水解酶介导的胆汁盐解偶联

在宿主肠道中，乳酸菌因其胆汁盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）活性而具有对抗胆盐的抗菌作用，此外，有研究表明BSH介导胆汁盐解偶联过程中产生的氨基酸能被乳酸菌作为氮源或碳源再利用［18］。据Kumar［19］等报道植物乳杆菌Lp91和Lp21具有显著高的BSH活性，每分钟分别产生99.29、88.63nmol/mL甘氨酸，乳酸菌相较于其他益生菌表现出较高的BSH活性。结合型胆汁盐由初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸通过N-酰基酰胺键（C-24）结合甘氨胆酸或牛磺胆酸最终形成，易被肝肠循环吸收利用，从而引起体内胆固醇的堆积，BSH活性能导致结合型胆汁盐解偶联，即BSH水解甘氨酸或牛磺酸结合胆汁盐的N-酰基酰胺键（C-24），去结合型胆汁盐溶解性差，产生的游离胆汁酸通过粪便排出体外［20］。为了弥补胆汁酸的损失，作为胆汁酸前体物质的胆固醇则部分转化为胆汁酸，从而延缓胆固醇的上升。因此，应用具有高BSH活性的益生菌是控制血清胆固醇水平的重要策略之一［21］。

2.2肠胆固醇与解偶联胆汁盐的共沉淀

肠内胆固醇是一种疏水性物质，需要被胆汁盐乳化后才能被吸收，因此，胆固醇的吸收依賴于胆盐的作用［22］。肠道中的一些乳酸菌会水解胆盐，然而，解偶联胆汁盐与未解偶联形式下的胆汁盐相比，对胆固醇的乳化能力较弱，不能形成稳定的胶束，在酸性条件下，解偶联胆汁盐会被质子化，与肠内胆固醇形成共沉淀，不被宿主吸收［23］。共沉淀现象发生必不可少的因素之一是解偶联胆汁盐的存在，其次就是环境酸碱度。在体外乳酸菌降解胆固醇实验中发现，BSH酶通常需要在5～6之间的酸碱度下才能发挥最大作用［24］，而解偶联胆汁盐在低于6的酸碱度下才能形成沉淀，当环境酸碱度大于7时，胆固醇能重新溶解［25］，因为肠道内生理pH值在中性和碱性之间变化，所以胆固醇与解偶联胆汁盐的共沉淀不会显著降低肠道对胆固醇的吸收。

2.3胆固醇同化能力

乳酸菌的胆固醇同化能力是降低和升高的胆固醇水平的另一个重要机制，有研究表明，乳酸菌在厌氧条件下对胆固醇具有同化吸收作用。在培养基中添加胆固醇并对乳酸菌进行厌氧培养，经过一段时间后发现培养基中的胆固醇含量有所下降，破碎细胞后检测到细胞内胆固醇含量有所增加，说明乳酸菌可以吸收胆固醇［26］。Noh［27］等将接种嗜酸乳杆菌ATCC 43121的MRS肉汤培养基和未接种的MRS肉汤培养基培养一定时长后，利用邻苯二甲醛法［28］测定细胞中、接种及未接种的培养基中胆固醇的含量，并对数据进行对比分析得知重悬细胞中的胆固醇含量加上接种嗜酸乳杆菌ATCC 43121的MRS肉汤中的胆固醇含量大约等于未接种对照肉汤中的胆固醇含量，因此，在生长过程中，几乎没有胆固醇被乳杆菌降解。

乳酸菌的细胞壁、细胞膜以及细胞质对胆固醇也均具有不同程度的同化能力，有人曾使用扫描电子显微镜观察到乳酸杆菌菌体有吸附胆固醇的现象［29］。在不含胆固醇的MRS肉汤培养基中生长的乳酸菌表面光滑无痕迹，而在含胆固醇的培养基中生长的乳酸菌表面粗糙有痕迹。乳酸菌菌株生长过程中胞外多糖的产生量与菌株吸收的胆固醇量之间也存在相关性，细菌细胞壁肽聚糖的组成与结构也会影响每个菌株吸收胆固醇的能力［30］。此外，由于菌株吸收胆固醇后，细胞膜仍须保持完整性和流动性，其会发生修饰化反应，导致细胞膜的拉伸强度和表面电荷发生变化，使菌株对肠腔中存在的不利条件更具抵抗力，从而防止細胞溶解的发生［31］。根据Miremadi［32］等的说法，非生长期（静止期）或死亡的乳酸菌也具有吸收吸附胆固醇的能力，但与生长期的乳酸菌相比，其吸收量较少，因此，培养基中胆固醇浓度的降低是由于生长细胞的同化及胆固醇粘附到非生长或死亡细胞表面的结果。在乳酸菌同化胆固醇的过程中解偶联形式的胆汁盐起着重要作用，它能增加膜的渗透性、流动性和孔隙率，使胆固醇的掺入更加容易，从而增加了胆固醇在乳酸菌细胞膜中的吸收［33］。然而，与胆固醇共沉淀的机制不同，胆汁盐以解偶联的形式存在对胆固醇的同化不是必需的［34］，乳酸菌能够将培养基中的胆汁盐结合到它们的细胞表面，与被同化的胆固醇类似，被吸附的胆汁盐将以粪便形式被排出体外。

2.4胆固醇转化为不溶性化合物粪甾烷醇

在肠腔中，膳食胆固醇和通过肠内胆固醇外流的内源性胆固醇都能被肠道微生物群代谢，胆固醇可被还原为不溶性化合物粪甾烷醇，少量被还原为粪甾烷酮，这些代谢物都难以被肠道吸收利用，通常随粪便排出体外，从而降低胆固醇在肠道内的吸收率，胆固醇转化为粪甾烷醇的效率主要是由肠道微生物群中降胆固醇细菌的活性和丰度决定的［35］。降胆固醇细菌必须含有胆固醇还原酶，才能实现胆固醇的转化，Zanotti［36］等在乳酸菌PRL2010中鉴定出了胆固醇还原酶，与在不含胆固醇条件下培养的乳酸菌相比，含胆固醇培养基培养的乳酸菌PRL2010具有基因BBPR-0519的表达，BBPR-0519基因编码胆固醇还原酶，该酶可将胆固醇转化为粪甾烷醇，然而，胃肠道中的环境以及胆固醇和胆盐存在与否，都会影响到此酶的表达和活性。

2.5抑制肠细胞中胆固醇转运蛋白NPC1L1的表达

肠腔中的胆固醇通过多蛋白跨膜蛋白（Niemann-pick C1 like 1，NPC1L1）被吸收，Nashimoto［37］等利用非洲爪蟾卵母细胞对NPC1L1介导的胆固醇转运特性进行了研究，与实验细胞相比，高表达NPC1L1的Madin-Darby犬肾（MDCK）II细胞对胆固醇摄取转运活性更强，另外，注射NPC1L1 cRNA的卵母细胞在培养5～6d后表达NPC1L1，该卵母细胞的胆固醇摄取转运活性比注射水的卵母细胞高，此外，与注射NPC1L1 L216A cRNA的卵母细胞相比，注射NPC1L 1 L216A cRNA的卵母细胞对胆固醇的摄取显著降低，表明NPC1L1 L216A位的亮氨酸对胆固醇转运很重要。NPC1L1 蛋白在吸收性肠上皮细胞的顶端处可高度表达［38］，而此处也正是胆固醇在小肠的吸收部位，NPC1L1转运蛋白与胆固醇特异性结合，协助其穿过小肠，从而实现小肠对胆固醇的吸收。Yoon［39］等研究的鼠李糖乳杆菌BFE5264和植物乳杆菌NR74可以通过下调胆固醇转运蛋白NPC1L1的表达来调控小肠对胆固醇的吸收。除此以外，ABCG5蛋白和ABCG8蛋白共同作用时也能有效达到降胆固醇的作用［40］，研究发现，LXR/RXR 杂合二聚体不仅能够下调NPC1L1 蛋白的表达［41］，还能上调ABCG5/G8 蛋白的表达［42］，从而促进胆固醇的排出。

3乳酸菌的应用现状

3.1乳酸菌在食品领域的应用

在食品领域抗生素泛滥的现状下，被认为安全、有效、环保的乳酸菌逐渐成为研究者们的探究热点。刘雨萱［43］等研究发现，添加乳酸菌的发酵肉制品风味独特，贮藏时间长，还可有效的降低致癌物质N-亚硝胺的积累，进而减少对人体的伤害。奶制品方面常用的发酵菌属有双歧杆菌属、链球菌属，其发酵产品主要有酸奶、奶酪、曲拉、酥油等。Natalya［44］等研究发现，将乳酸菌制成可食用性涂膜，用于小麦面包的表面，可有效的防治小麦面包发霉，延长其保存时间。现在微生物制剂尚未普及，乳酸菌制剂具有巨大潜力，乳酸菌可以较好的抑制腐败菌的滋生繁殖，从而有效地延长食品的保鲜程度和贮藏时间，是一种天然、无害、有效的抑菌剂，提高农户的经济效益。

3.2乳酸菌在畜牧业的应用

在畜牧业生产应用中，乳酸菌可被用作饲料添加剂，能够提高动物饲料吸收率，可有效的预防疫病的发生、促进畜禽类动物的消化吸收、维持和改善胃肠道的微生态平衡、增强动物自身免疫力等作用。在青贮饲料中，添加乳酸菌能够明显降低青贮饲料的pH值，改善青贮饲料的品质，提高其营养价值和动物对青贮饲料的消化率，减少动物体内肠道疾病发生的几率［45］。张炎达［46］等发现，饲料中添加乳酸菌制剂能明显的增加肉鸡生产性能，提高肉鸡体重，改善鸡蛋的品质，增强机体免疫抵抗力。乳酸菌对家禽的生长性能、胴体性状、肠道微生物群、血清生化成分、免疫参数和盲肠微生物群有极大的积极调节作用［47］。因此被广泛应用于青贮饲料、家禽、反刍动物等实际生产。

3.3乳酸菌在医药领域的应用

乳酸菌分泌的细菌素具有明显的抵抗细菌、抗肿瘤、抗癌症等益生作用。在医药领域，一般是将乳酸菌制成菌剂或添加剂使用。王林康［48］等研究发现，中草药经乳酸菌发酵并投入母猪饲养后能够明显缩短其排恶露，减少母猪炎症发生几率，这一研究成果为追求绿色、环保、无毒的养殖业提供了理论基础和实践价值，极大地促进了养殖户经济收益。赵鑫［49］等研究发现，乳酸菌联合中药治疗腹泻能够靶向抵抗肠道内的病原菌，稳固肠道菌群平衡。Wegh［50］等研究发现，乳酸菌制剂有直接的免疫调节作用，能够有效的改善机体健康和缓解一系列疾病的症状，例如婴儿肠绞痛、成人特异性皮炎和不同原因的腹泻。Yap［51］等研究发现，乳酸菌产生的抗菌肽是治疗李斯特菌病的关键性物质，在治疗人畜共患性疾病中具有巨大的应用前景。由此可见，乳酸菌分泌的抑菌物质可为临床靶向治疗提供科学依据。

4结论与展望

乳酸菌具有多种保健功能，其功效包括降低血清胆固醇水平、改善乳糖不耐受、改善消化不良、对胃肠道感染和肿瘤抑制表现出较强的抵抗能力等。许多研究已经对不同乳酸菌株潜在的降胆固醇特性进行了探究，包括在生长细胞内吸收胆固醇、将胆固醇附着在细胞表面、将胆固醇掺入细胞膜、利用胆盐水解酶去结合胆汁，结合胆汁沉淀胆固醇。近期研究发现，许多乳酸菌株表现出较高的BSH活性，鉴定这些菌株并应用于治疗将可能是一个很大的进步。

此外，乳酸菌已被证明在各种条件下都能促进宿主健康。虽然动物实验在应用乳酸菌预防和治疗疾病方面取得了可喜的成果，但还需要人体试验和更明智的评估系统来积累支持的临床数据。值得注意的是，益生菌已经进入医疗保健的主流，因为越来越多的证据支持使用乳酸菌治疗胃肠道相关疾病和肠道外适应症，即泌尿生殖系统疾病、细菌性阴道病、特应性疾病、食物过敏和龋齿［21］。而且益生乳酸菌在动物和人类中的安全性记录由来已久［2］，进一步的研究应该集中在长期的安全性评估上，以评估其潜在的不良健康影响。参考文献

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Research Progress on Mechanism on Lowering Cholesterol

and Application of Lactic Acid BacteriaFEI Xiao-tong，XU Xin-wei，TAO Hong-yan，SUN Wen-rui，LI Shang-lin，WEI Jia

（Life Science and Engineering College，Northwest University for Nationalities，Lanzhou 730030，China）Abstract：The cholesterol biosynthesis，lactic acid bacteria in vivo and in vitro cholesterol characteristics，cholesterol-lowering action mechanism，and the application status of lactic acid bacteria was reviewed to provide scientific basis for the further research on the degradation of cholesterol by lactic acid bacteria and the development and application of related products.

Keywords：lactic acid bacteria；cholesterol-lowering；action mechanism；application feature