基于倾向评分匹配法比较开腹肝切除术与腹腔镜下肝静脉导向解剖性肝切除术治疗左外叶肝细胞癌的效果

凌福生 连志刚 游恩龙 林 峰

(三明市第一医院普通外科,福建省三明市 365000)

肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一,具有较高的发病率和致死率,肝细胞癌是肝癌的常见类型,占肝癌70%以上[1]。临床上主要采用射频消融、肝细胞移植、手术切除等方法治疗肝细胞癌,其中手术切除被公认为是治疗肝细胞癌最有效的技术手段[2]。开腹肝切除术(open hepatectomy,OH)具有疗效好、费用低等优势,但存在术中出血量大、创伤面大等缺点[3]。解剖性肝切除治疗的原理是系统切除肝细胞癌的脉管区,阻止癌细胞的微转移,具有出血少、疗效好等优点[4]。借助腹腔镜进行手术不仅可以减轻术中创伤,还可以改善患者预后,已在临床上得到广泛应用[5]。腹腔镜下肝静脉导向解剖性肝切除术(hepatic vein-oriented anatomic hepatectomy,HVOAH)治疗肝细胞癌已被证实安全可行[6],但对于左外叶肝细胞癌患者,采用OH和腹腔镜下HVOAH进行治疗的对比研究报告较少见。因受到多种因素的影响,采用完全随机化设计对患者进行分组在临床上具有一定难度,而采用倾向评分匹配(propensity score matching,PSM)方法可有效降低研究结果的偏倚,提高研究结论的准确性[7]。因此,本研究回顾性分析260例左外叶肝细胞癌患者的临床资料,采用PSM方法比较OH与腹腔镜下HVOAH治疗左外叶肝细胞癌患者的疗效,以期为该类患者治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2021年6月我院收治的260例左外叶肝细胞癌患者的临床资料。纳入标准:(1)术后病理检查证实为肝细胞癌;(2)发病部位在左肝外叶,无转移灶或卫星灶;(3)Child-Pugh肝功能分级为A级或B级;(4)无上腹部手术史;(5)一般情况及耐受性良好,无腹腔镜肝切除术禁忌证。排除标准:(1)存在严重心脑血管、肺功能障碍;(2)合并其他严重疾病;(3)肿瘤侵犯邻近组织或淋巴结转移;(4)临床资料不完整。根据手术方式将患者分为OH组154例和HVOAH组106例。

1.2 方法

1.2.1 手术方法:(1)HVOAH组。术前行常规影像学检查,并结合三维成像技术确定肝静脉走向。采用气管插管全身麻醉,以咪达唑仑0.05 mg/kg+丙泊酚2 mg/kg+瑞芬太尼0.5 μg/kg进行麻醉诱导,麻醉诱导成功后给予舒芬太尼1 μg/kg+顺式阿曲库铵0.9 mg/kg,随后进行机械通气,以丙泊酚4～10 mg/(kg·h)+瑞芬太尼0.3 ng/(kg·h)进行麻醉维持,以顺式阿曲库铵50～80 μg/(kg·h)进行肌松维持。以头高脚低仰卧位为手术体位,建立10～14 mmHg CO2气腹,采用5孔法进行手术,其中操作孔围绕左肝叶呈扇形分布,镜孔位于扇形边缘的中点。采用超声定位肝静脉路径,利用超声刀离断肝实质。术中所遇管道用生物夹或钛夹夹闭后,配合使用Hem-o-lok夹和直线切割闭合器进行离断。采用双极电凝止血肝创面并留置引流管。(2)OH组。麻醉方法与HVOAH组相同,以仰卧位为手术体位,做上腹部反L形切口,进腹探查后,沿预切线切除左肝外叶。

1.2.2 观察指标:(1)收集患者一般临床资料,包括性别、年龄、乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)、肝硬化情况、Child-Pugh肝功能分级、肿瘤直径及数量、血清甲胎蛋白水平、血清白蛋白水平、血清总胆红素水平、TNM分期。(2)围术期情况,包括手术时间、术中出血量、住院时间、术中输血情况、术后首次进食时间。(3)术前及术后7 d的实验室指标,包括血清降钙素原、白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)、ALT、AST、总胆红素水平,外周血CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞水平及CD4+/CD8+值。(4)术后并发症,包括胸腔积液、胆瘘、腹水、肺部并发症、感染性并发症、创面出血。(5)预后。术后随访3年,术后1个月及此后每3个月定期复查上腹部增强CT、血清甲胎蛋白水平及肝功能指标,以评估患者是否复发。复发判定标准:排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及消化道肿瘤后,血清甲胎蛋白水平>400 ng/mL,或CT检查可见明显肝癌病灶影像学特征,即可判定复发。无进展生存期:从患者接受治疗开始,至疾病进展或任何原因引起死亡的时间。总生存期:从患者接受治疗开始至任何原因引起死亡的时间。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示,组间比较采用t检验;计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;采用PSM法按1 ∶1进行模型匹配,并设定匹配容差为0.1以保证匹配结果的优良性。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估匹配后两组患者的平衡性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 匹配前后两组患者一般临床资料的比较 匹配前,两组患者的肝硬化比例、肿瘤直径、TNM分期,以及血清白蛋白、总胆红素水平差异均有统计学意义(均P<0.05)。按照1 ∶1进行匹配后,匹配容差均达到0.1,两组患者一般临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性,见表1。匹配后HVOAH组倾向值评分的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.585,见图1。这提示匹配后的OH组与HVOAH组患者协变量指标基本平衡,具有可比性,匹配后结果向随机试验靠拢。

图1 匹配后ROC曲线图

表1 匹配前后两组患者一般临床资料的比较

2.2 两组患者围术期情况的比较 HVOAH组患者的手术时间长于OH组患者,但术中出血量少于OH组,住院时间和术后首次进食时间均短于OH组(均P<0.05),而两组术中输血的患者比例差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者围术期情况的比较

2.3 手术前后两组患者炎症因子及免疫指标的比较 术前,两组患者的血清降钙素原、IL-6水平,以及外周血CD4+T淋巴细胞水平、CD8+T淋巴细胞水平、CD4+/CD8+值差异均无统计学意义(均P>0.05);术后,两组患者血清降钙素原、IL-6水平,以及外周血CD4+T淋巴细胞水平、CD4+/CD8+值均较术前升高,外周血CD8+T淋巴细胞水平较术前降低(均P<0.05),但HVOAH组患者术后的血清降钙素原、IL-6水平,以及外周血CD8+T淋巴细胞水平低于OH组,外周血CD4+T淋巴细胞水平、CD4+/CD8+值高于OH组(均P<0.05)。见表3。

表3 手术前后两组患者炎症因子及免疫指标的比较(x±s)

2.4 手术前后两组患者肝功能指标的比较 术前,两组患者ALT、AST、总胆红素水平差异均无统计学意义(均P>0.05);术后,两组患者ALT、AST、总胆红素水平均高于术前,但HVOAH组患者ALT、AST、总胆红素水平均低于OH组(均P<0.05)。见表4。

表4 手术前后两组患者肝功能指标的比较(x±s)

2.5 两组患者术后并发症发生率的比较 HVOAH组患者胆瘘、腹水发生率,以及并发症总发生率均低于OH组(均P<0.05),两组患者胸腔积液、肺部并发症、感染性并发症、创面出血的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组患者术后并发症发生率的比较[n(%)]

2.6 两组患者术后生存情况的比较 本研究所有患者均获得术后随访,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。HVOAH组患者与OH组患者1年总生存率(92.68%vs.89.02%,χ2=0.660,P=0.416)、1年无进展生存率(76.83%vs.74.39%,χ2=0.132,P=0.716)、3年总生存率(71.95%vs.67.07%,χ2=0.460,P=0.497)及3年无进展生存率(51.22%vs.42.68%,χ2=1.200,P=0.273)比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。见图2。

图2 两组左外叶肝细胞癌患者1年、3年累积生存曲线及无进展生存曲线图

3 讨 论

肝细胞癌是一种起源于肝脏上皮细胞的高异质性恶性肿瘤,其特点是发病率高、死亡率高且预后较差[8]。手术切除是目前治疗肝细胞癌的有效手段。OH是早期治疗肝细胞癌的常用手段,可有效延长患者生存期,且手术操作简单、影响因素较少,但术中出血量较大、创面损伤较重[9]。已有研究表明,腹腔镜下肝切除术具有失血量少、创伤小、预后较好等优势[10]。采用PSM法对研究对象进行匹配可以有效降低混杂因素对研究结果的影响,获得近似随机对照试验的结果,增加结果的可靠性[11]。因此,本研究采用PSM法对比OH及HVOAH两种手术方式治疗左外叶肝细胞癌患者的疗效,为临床制订肝细胞癌治疗方案提供参考。

术中各项指标是评估手术安全性的最直观指标,其中术中出血量及输血情况是反映手术创伤严重程度的重要指标。研究证实,腹腔镜下肝肿瘤切除手术具有微创、术后恢复快且近期预后较好的优势[12]。本研究结果显示,与OH组相比,HVOAH组手术时间更长,但术中出血量更少,住院时间及术后首次进食时间更短(均P<0.05),而两组患者术中输血患者的比例差异无统计学意义(P>0.05),提示采用HVOAH治疗左外叶肝细胞癌患者术后恢复更快,手术安全性更高。分析其原因:(1)HVOAH需要使用腹腔镜等手术器械而导致手术时间延长;(2)腹腔镜手术的气腹压可以减少肝静脉的出血量,且术中创伤较小,腹壁肌肉层被破坏程度较轻,加上腹腔镜的光学放大作用也有利于术中发现细微出血点,并及时处理,从而减少术中出血量。

当机体受到创伤时,体内血清降钙素原、IL-6等炎症因子水平因应激反应极速上升。研究表明,免疫细胞在肝细胞癌患者抗肿瘤过程中发挥重要作用,是患者预后的重要影响因素[13]。CD4+T淋巴细胞在机体中的主要作用是识别机体是否存在外来物质,及时启动免疫系统,减轻病毒对机体的损害[14];CD8+T淋巴细胞可反映机体的免疫功能,识别并消灭入侵机体的病毒,其水平与机体感染的病毒量呈正相关[15];CD4+/CD8+值是反映机体免疫调节能力的指标,CD4+/CD8+值升高有利于机体保持细胞免疫平衡,进而促进病情恢复[16]。本研究结果显示,HVOAH组患者术后的血清降钙素原、IL-6水平,以及外周血CD8+T淋巴细胞水平均低于OH组,而外周血CD4+T淋巴细胞水平、CD4+/CD8+值均高于OH组(均P<0.05),说明HVOAH对左外叶肝细胞癌患者机体的炎症刺激及免疫功能的影响小于OH。原因可能是HVOAH组仅通过腹部开孔进行手术,创伤较小,腹部肌肉层破坏程度较轻,炎性应激反应较小,有利于患者术后康复[17-18]。此外,本研究还发现,术后HVOAH组患者ALT、AST、总胆红素水平均低于OH组(均P<0.05),说明HVOAH对左外叶肝细胞癌患者肝功能损伤较小,有利于促进患者术后恢复。

术后并发症一直是临床上关注的重点,术后并发症不仅会增加患者身体的痛苦,不利于术后恢复,若处理不当还会危及患者生命[19]。肝细胞癌患者的术后并发症主要包括胆瘘、腹水、感染等。在本研究中,HVOAH组术后并发症总发生率低于OH组(P<0.05)。原因可能是,腹腔镜下HVOAH对腹壁侧支静脉回流破坏较小,患者术后恢复较快。本研究还发现HVOAH组患者的主要并发症为胸腔积液,而OH组术后并发症以胸腔积液和肺部并发症为主,这可能是由于OH术中“死肝”组织切除不彻底,术后其通过肝静脉获得营养,继而再生或分泌细胞因子,影响患者预后[20]。本研究结果还显示,HVOAH组患者1年总生存率、1年无进展生存率及3年总生存率、 3年无进展生存率均高于OH组,但差异均无统计学意义(均P>0.05),提示腹腔镜下HVOAH可以更加彻底地切除肿瘤组织,患者复发概率相对较低,这与相关研究结果相似[21]。

综上所述,与OH相比,腹腔镜下HVOAH治疗对左外叶肝细胞癌患者机体的炎症刺激、肝功能及免疫功能的损害更小,术后并发症发生率更低,患者术后恢复更快,手术安全性更高。但本研究尚有一些不足之处:(1)虽然PSM法可以消除偏倚,但仍无法达到完全随机效应;(2)本研究只对近期疗效进行比较,远期疗效仍需进一步探究;(3)本研究纳入的对象来源于单中心,未能做到多中心取样。