纳米脂肪在皮肤修复中的应用与机制

荆雪 闫琪浩 宁小娜 马天源 谢义德 刘富伟

[摘要]纳米脂肪是将抽取出的颗粒脂肪机械乳化提纯后留下的微小颗粒组织。一方面，机械乳化过程去除了移植后难以存活的含有大油滴的成熟脂肪细胞，可减轻移植后的炎症反应与吸收；另一方面，随着针对纳米脂肪成分及作用机制研究的不断深入，人们发现纳米脂肪中含有大量脂肪来源干细胞、血管内皮细胞、免疫细胞，以及细胞外基质与生长因子等，这些成分具有促进组织再生的可能。尤其是在皮肤修复领域，纳米脂肪不单能起充填作用，还能促进创面愈合，并可抑制修复后瘢痕，改善皮肤质地与色泽，甚至对毛发等皮肤附属器具有促进修复作用。本文就纳米脂肪在皮肤修复中的综合作用及可能机制展开综述。

[关键词]纳米脂肪；皮肤修复；年轻化治疗；瘢痕；干细胞；创面；脂肪来源干细胞；生长因子；外泌体；血管形成

[中图分类号]R622+.9    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）09-0191-06

Review on the Application and Mechanism of Nanofat in Skin Repair

JING Xue1，YAN Qihao2，NING Xiaona3，Ma Tianyuan4，Xie Yide5，LIU Fuwei4

（1.Military Medical University of Air Force，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 2.Outpatient Department，Fuzhou Enxi Medical Cosmetology Hospital，Fuzhou 350000，Fujian，China; 3.Department of Ophthalmology，Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 4.Department of Maxillofacial Surgery，Stomatology Hospital of Air Force Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi，China; 5.Department of Plastic Surgery，Union Hospital Affiliated to Fujian Medical University，Fuzhou 350000，Fujian，China）

Abstract： Nanofat is the tiny particle tissue left after mechanical emulsification and purification of the extracted fat particles. On the one hand， the mechanical emulsification process removes the mature adipocytes containing large oil droplets that are difficult to survive after transplantation， which can reduce the inflammatory reaction and absorption after transplantation. On the other hand， with the deepening of research on the composition and mechanism of nanofat， it has been found that nano-fat contains a large number of adipose-derived stem cells （ADSCs）， vascular endothelial cells， immune cells， extracellular matrix and growth factors， which may promote tissue regeneration. Especially in the field of skin repair， nanofat can not only play a filling role， but also promote wound healing， inhibit scar after repair， improve skin texture and color， and even promote skin accessories such as hair. This article reviews the comprehensive effect and possible mechanism of Nanofat in skin repair.

Key words： nano-fat; skin repair; rejuvenation therapy; scar; stem cells; wound surface; adipose-derived stem cells; growth factor; exosome; angiogenesis

納米脂肪（Nanofat）于2013年由Tonnard首先报道[1]，其核心在于破坏并剔除传统颗粒脂肪中含有大油滴的成熟脂肪细胞。其包含了多种发挥重要功能的组分：干细胞，如脂肪来源干细胞（Adipose derived stem cells，ADSCs）、间充质干细胞等；血管相关细胞，如血管内皮细胞、祖细胞等；免疫细胞，如巨噬细胞、淋巴细胞等；细胞外基质与细胞因子等，共同发挥促进组织和血管再生、调控局部微环境等作用[2]。

近年来，纳米脂肪在皮肤修复领域中应用较为广泛。除传统的充填作用外，人们不断认识到纳米脂肪有别于传统颗粒脂肪，也有别于以透明质酸为代表的人工材料。纳米脂肪具有获取方便、制作简单、组织颗粒小、移植后成活率高、并发症少等独特作用与优势，更便于临床应用[3]。因此，纳米脂肪的适用范围在不断扩展，尤其是在面部年轻化、创面愈合、瘢痕改善、肤质改善、皮肤附属器修复方面。本文将对其在皮肤修复领域中的应用与可能机制进行简要综述。

1  纳米脂肪在皮肤修复领域中的应用

1.1 皮肤年轻化治疗

1.1.1 填充皱纹常用技术及其对比：纳米脂肪是脂肪组织进行反复机械性乳化过滤后获得的产物。和传统填充物不同，纳米脂肪的填充效果很大程度上来源于其再生能力[4]。由于传统颗粒脂肪是自体组织，排异反应不明显，但其含有较大油滴的成熟脂肪细胞不易成活，还会引起炎症反应。在大量应用时这种缺点会更加显著，如乳腺修复中，传统颗粒脂肪移植可能存在囊肿、钙化、脂肪坏死、血肿、感染、血清瘤等风险[5]，且移植后常存在被吸收的可能性，远期效果可能不确定。为减少上述情况，有学者在其中增加了干细胞成分，即细胞辅助脂肪移植技术（Cell-assisted lipotransfer，CAL），研究发现CAL相较于传统的自体脂肪移植并发症更少，用于软组织修复是更加安全可靠的[6]。

而纳米脂肪本身含有的ADSCs等干细胞成分，其浓度远高于传统颗粒脂肪组织，借由CAL技术原理，发现纳米脂肪可通过再生修复皮肤凹陷，并且吸收率低，对控制上述并发症具有良好效果。SVF脂肪胶是在纳米脂肪的基础上，进行进一步提纯，其包含了脂肪细胞外基质，填充效果优于纯脂肪移植，但是只能获得原体积10%～15%的产物。相较于以透明质酸为代表的人工填充材料，纳米脂肪更接近人体皮下组织，最终美学效果更佳。但纳米脂肪也存在一些弊端：基于纳米脂肪的制备原理，其能满足“鱼尾纹”、泪沟填充等多种皮肤年轻化治疗的需求，但对于大范围、高应力要求区域的组织填充效果相较于传统颗粒脂肪移植而言会有所下降。同时也存在一些并发症：如误注入血管，将引起栓塞且极难清除，目前尚无针对性药物，对操作者的操作技术及知识储备提出了更高要求。纳米脂肪移植相较于其他注射充填类治疗的优势总结如下，见表1。

1.1.2 改善皮肤色泽与质地：纳米脂肪可以改善皮肤色泽与质地，是领先其他填充类治疗的核心优势之一。在色泽方面，黑眼圈是近年来影响就医者面容的重要原因，常分为色素型、血管型、遗传型和混合型。由于发病机制不清，虽然可以通过激光、热敷、理疗等手段改善症状，但效果不稳定。有学者将纳米脂肪注射于黑眼圈就医者下睑皮下区域，直至受区皮肤颜色转变成淡黄色，通过测量注射区域皮肤的L*a*b*值（即国际色彩空间标准中3个维度的色度参数）来对比，发现其针对各种病因的黑眼圈治疗均有疗效，其中下睑混合型黑眼圈经治疗后疗效明显[7]。同时，相较于其他方法，纳米脂肪对于黑眼圈色泽的改善效果更为持久[8]。

在质地方面，以光老化为代表。在光老化裸鼠皮肤质地改善的研究中，黄惠真等[9]使用纳米脂肪和ADSCs治疗组作比较，发现纳米脂肪具有促进真皮中胶原生成的作用，同时可促进微血管及表皮细胞的增生。该作用在瘢痕治疗中将更具优势。人脂肪源性血管基质成分具有抗皮肤光老化的能力，改善皮肤质量效果明显[10]。有人将纳米脂肪浓缩后得到SVF/ADSC浓缩纳米脂肪，发现其可以通过减少皱纹和增加真皮胶原厚度来改善光老化[11]。但是目前该作用还没有被应用于临床。

1.2 修复性治疗

1.2.1 慢性与难愈性创面修复：除皮肤年轻化治疗外，纳米脂肪的再生作用及对组织微环境的改建作用使其在修复性治疗中大放异彩，可以用于修复慢性、难愈性创面。在糖尿病溃疡中，Chen L等[12]对糖尿病大鼠足部创面进行了研究，发现纳米脂肪可以使创面面积明显变小，再上皮化程度更好，微血管数量更多，血管生成因子表达水平更高。其中脂肪干细胞外泌体起到非常重要的作用[13]。临床或以此为基础治疗糖尿病足溃疡。

同时，殷东京等[14]针对深度烧伤和创伤溃疡创面治疗进行研究，表明联合ADSCs移植是治疗难愈性创面的可行方法。自体纳米脂肪移植具有促进慢性创面愈合、减轻慢性疼痛的作用，是一种理想的治疗慢性创面的方式[12]。纳米脂肪在急性燒伤创面愈合中也起到重要作用，Abouzaid AM等[15]将自体脂肪移植后注射纳米脂肪作为急性创面的一种新治疗方式，与传统的烧伤创面处理方法进行比较，结果表明该方案在降低瘢痕或挛缩发生率、减少患者疼痛以及缩短住院时间方面具有显著的临床改善作用。

1.2.2 瘢痕修复：皮肤创伤修复有许多种结局，如：常规瘢痕、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、萎缩性瘢痕等。其中瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的实质是真皮损伤后过度产生的纤维细胞和胶原蛋白。成纤维细胞受转化生长因子影响分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞持续分泌胶原蛋白是瘢痕形成的重要原因[16]。研究表明，ADSCs可以抑制瘢痕形成[17-18]。微针注射纳米脂肪治疗兔耳增生性瘢痕，取得了明显效果[19]。Bhooshan LS等[20]通过对不同病因的瘢痕患者进行量表评分并通过照片对比外观，详细验证了纳米脂肪注射液确实能够有效改善瘢痕的颜色、质地、硬度等性质。自体脂肪移植、点阵激光及激素治疗增生性瘢痕的疗效对比研究中，也发现相较于曲安奈德激素治疗，自体脂肪移植对增生性瘢痕的治疗效果更好。

同时，相较于其他瘢痕治疗方法，纳米脂肪安全性更高。如低剂量浅表放射可预防严重瘢痕和肥厚性瘢痕复发[21]，但是长期放射治疗有潜在的副作用，适用范围局限。曲尼司特是一种组胺拮抗剂，有抑制成纤维细胞的作用，治疗瘢痕时需加大治疗剂量，但治疗效果有限[22-23]。皮质激素类有明显的抗组织纤维化的效应，但是长期反复使用会出现肥胖、骨质疏松、股骨头坏死、抵抗力下降、血糖代谢紊乱、皮质醇增多症、消化道溃疡、电解质紊乱等不良反应[24]。而纳米脂肪则具有可反复注射、副作用少等特点，适用范围更广，更加适合临床应用。

1.3 皮肤疾病的治疗：纳米脂肪对组织微环境具有改善重塑作用，尤其是对局部血管的刺激作用，使其在皮肤疾病中具有应用前景。自体颗粒脂肪与纳米脂肪联合注射移植可用于治疗局限性硬皮病，对皮肤质量有明显改善且安全性较高，值得在临床推广[25]。Behrangi E等[26]应用脂肪组织来源的基质血管组分与纳米脂肪联合治疗痤疮瘢痕患者，通过增加胶原蛋白含量和真皮厚度，改善了瘢痕体积、面积和深度，因此可以作为这类患者潜在的有效治疗方法。

1.4 皮肤附属器相关治疗：近年来，纳米脂肪的再生作用也逐渐被扩展应用于皮肤附属器相关治疗。纳米脂肪对毛囊再生也具有一定作用。Martin A等[27]提出纳米脂肪注射可以作为毛囊移植或再生治疗脱发的辅助技术，颗粒脂肪在头皮内注射较困难，尤其是毛发覆盖区域和Merkel区域，但是纳米脂肪的高流动性解决了这一问题，注射操作更容易，效果更明显。ADSCs具有调节毛囊周期且具有抗雄激素的作用，可以考虑作为脱发的新治疗方式[28]。浓缩纳米脂肪和高剂量ADSCs均可促进脱毛小鼠毛发生长，两者通过激活毛囊乳头细胞和诱导毛发生长源发挥作用，但前者对毛发的促进作用更优于后者[29]。证明在这个过程中，细胞外基质放大了ADSCs的能力，发挥着重要的补充作用。以上为临床毛囊治疗提供了理论基础。

2  纳米脂肪在上述应用中的可能机制

通过上述应用场景可见，纳米脂肪具有明确的促进组织再生以及调控组织微环境尤其是血管重建的作用。结合目前的基础研究一致认为纳米脂肪的功能与优势来源于以下机制。见图1。

2.1 富含干细胞支持多向分化：纳米脂肪中富含ADSCs等干细胞成分。ADSCs具有多向分化潜能，例如成脂、成骨和成软骨，从而应对多种组织、细胞的再生与调控[30]。同时，近年来也有研究显示ADSCs也可经诱导出现神经细胞表型，可促进神经再生[31]，已经成为神经组织工程再生领域的重要干细胞来源，这也为解释纳米脂肪具有缓解创面疼痛等作用提供依据。

2.2 促进早期血管形成和组织再生：纳米脂肪中的血管基质组分细胞（Stromal vascular fraction cells，SVFC），是指脂肪组织去除成熟脂肪细胞后所获得的具有干细胞特性的基质细胞团，包含内皮细胞、非特征性的基质细胞、周细胞、其他造血相关祖细胞和组织型巨噬细胞等。研究表明，SVFC的促血管生成能力与骨髓来源干细胞相当[32-33]。血管基质组分细胞在体外可分化为内皮细胞，注入裸鼠后肢缺血部位能使局部流灌注和血管密度增加，这表明其具有内皮前体细胞的特性[34]。SVF+ASCs联合移植，可促进裸鼠放射性皮肤损伤的愈合[33]，也证明了纳米脂肪中的SVFC具有促进早期血管形成和组织再生的作用。

纳米脂肪中富含的ADSCs是促血管生成的最关键的细胞，其本身可经诱导出现内皮细胞表型，从而促进血管再生。由此，纳米脂肪促进组织血管再生可能基于以下三方面：①ADSCs直接向内皮细胞分化。②纳米脂肪内所含血管成分或造血相关细胞促进血管再生。最新研究中，Weinzierl A等[35]发现新生成的纳米脂肪中仍然包含完整的CD31+/GFP+血管片段。移植到背侧皮褶腔后，这些血管片段存活并与周围的CD31+/GFP宿主微血管形成相互连接。因此，移植的纳米脂肪在第14天迅速血管化，形成新的微血管网络，与此类血管相关细胞发挥的促血管生成作用有密不可分的关系。③分泌调控血管再生的细胞因子。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是其中最重要、最有效的细胞因子，可增加移植组织内早期新生血管生成，甚至可提高缺血性皮瓣移植成功率[36]。此外，ADSCs也可通过METTL3介导的VEGF-C m6A修饰来增强VEGF-R3介导的淋巴管生成[37]，从而改善伤口愈合。

2.3 调控免疫微环境：纳米脂肪内存在以巨噬细胞为代表的固有免疫细胞，随着免疫微环境对组织再生相关研究的逐渐深入，纳米脂肪也被尝试应用于相关疾病治疗。ADSCs分泌的细胞因子可以作用于免疫细胞而影响它们的分化，以此建立免疫微环境的平衡[38]；也可以直接接触免疫细胞而影响它们的命運[39]。如ADSCs治疗自身免疫性疾病中发挥重要作用，其机制为通过调节T细胞的表达以及分泌细胞因子[40-41]。由此，纳米脂肪在脱发等免疫性疾病及与免疫调节相关疾病中的应用极具前景。

2.4 细胞外基质为组织再生提供良好支架：生物支架、干细胞与生长因子是组织工程的三大要素，随着材料学技术与原位组织工程理念的不断发展，以单纯生物支架促进再生成为趋势之一。严格脱细胞的人脂肪组织细胞外基质具有三维结构，包括胶原蛋白、硫酸化糖胺聚糖和血管内皮生长因子。在其植入大鼠皮下后，仍可出现显著的宿主细胞浸润、新生血管和脂肪组织形成[42]。由此，纳米脂肪本身所含有的细胞外基质成分，将为原位组织再生提供良好支架。

2.5 释放外泌体调控细胞行为：ADSCs来源外泌体（ADSCs-EXOs）可包载、运输多种细胞成分并与靶细胞融合，进而调控靶细胞行为。ADSCs-EXOs可以调节免疫反应以及炎症进程，并促进血管生成，促进真皮细胞增生；同时，ADSCs-EXOs可以调节胶原重塑，以抑制瘢痕增生；并且ADSCs-EXOs稳定性高，易于储存，也不被免疫系统排斥，具有归巢作用，剂量易于控制[43]。ADSCs-EXOs可改善糖尿病患者脂肪移植成活率，促进创面愈合[43-44]。在生物材料领域，ADSCs-EXOs可以作为其他药物或分子载体，或通过联合生物工程支架调控组织再生[45]。此外，ADSCs-EXOs在其他组织修复领域也发挥重要作用，如其可促进软骨祖细胞的增殖和成软骨分化[46]。分子机制方面，目前有研究认为脂肪干细胞外泌体通过VEGF/AKT通路促进脂肪移植物的血管生成[47]。

2.6 特征性抑制瘢痕基因表达：在皮肤修复，尤其是创面或伤口愈合过程中，成纤维细胞将向肌成纤维细胞表型分化，表达平滑肌经典标志物α-SMA。而肌成纤维细胞在生理状态下将收缩伤口，减少所需修复的组织体积，并大量分泌I型胶原（Collagen-Ⅰ，COL-I）以快速充填组织缺损。但是如果此过程不能适时停止，则将形成明显的瘢痕。研究表明，使用ADSCs治疗，可显著降低瘢痕内α-SMA、COL-Ⅰ表达，减少胶原堆积，改善瘢痕增生情况[48]。除α-SMA外，ADSCs还可以抑制TGF-β1的表达，从而抑制瘢痕的形成[49]。而在分子机制方面，纳米脂肪可通过miR-192-5p/IL-17RA/Smad轴减轻增生性瘢痕纤维化[50]。其成分hADSCs通过Jagged1/Notch信号通路促进皮肤创伤愈合[51]。纳米脂肪主要成分及其作用见表2。

3  小结与展望

纳米脂肪具有组织来源广泛、制备简便、治疗效果明确等特点。尤其是近年来随着对其成分及可能作用机制的深入研究，纳米脂肪的促进组织再生以及调控组织微环境优势不断显现。在皮肤修复领域，其作用非常全面，除基本填充外，还能够再生修复皮肤，尤其是针对难治性或慢性创面更有效。更为难得的是其能够调控免疫微环境，促进血管生成，以及同步改善皮肤色泽与质地。由此，纳米脂肪在皮肤年轻化治疗、修复性治疗、皮肤病治疗，甚至是毛发等皮肤附属器相关治疗方面均有应用。而在机制方面，主要作用来自于纳米脂肪所具有的各项成分。其中ADSCs为主体，其可通过直接分化，或分泌细胞因子以及ADSCs-Exos等调控微环境或其他细胞行为。而血管基质成分、造血相关细胞、免疫细胞等也发挥相应作用。此外，纳米脂肪所保留的细胞外基质与细胞因子也为原位组织再生提供了良好平台。

然而，纳米脂肪与其他源自于整形美容领域的发明相似，领域内更关注其应用效果，而相应的基础研究却十分欠缺。尤其是研究中仍存在一些问题，没有大样本数据支撑，或由于个体差异不能保证治疗稳定等。但纳米脂肪强大的再生与微环境调控能力使其在多领域内具有应用前景，笔者认为可以从以下几个方面做进一步研究。①纳米脂肪精确成分的鉴定：同类细胞可以处于不同的细胞阶段，如干细胞可存在静息、对称性自我更新、非对称性自我更新、对称分裂不伴随更新等多种状态，对干细胞将来的分化具有重要作用。由此对该问题的研究将有助于明晰纳米脂肪作用并扩展其应用范围。②纳米脂肪新型提取方案：不同制备方法最终获得成分不同。实际上，对纳米脂肪的制备方法改进由来已久，如Bi HS[52]等采用胶原酶消化和离心，此种方法较温和，将保留更多有活力的ADSCs、祖细胞等。由此对该问题的研究将有助于预测纳米脂肪作用，并进一步高效利用。③与生物材料的复合模式：纳米脂肪可在临床上简便制备，本身又具有的大量干细胞成分，是理想的组织工程干细胞来源。而在与其他性能更好的生物材料复合过程中，纳米脂肪本身所含有的细胞外基质成分是否仍需要保留，或如何与外源性材料匹配，亟待解决。④与其他技术的联合方案：以妊娠纹为例，其机制为皮下组织被过度拉伸，导致的真皮层结缔组织损伤、胶原纤维和弹性纤维破坏。目前其治疗为局部用药、激光等，近年来注射PRP也被证实可取得效果[53]，但是目前纳米脂肪在修复妊娠纹上鲜有报道。更为重要的是，纳米脂肪与上述新老技术如何联合，尤其是治疗次序、时间点、质量控制等方面仍留有空白。解決上述问题将为进一步提高纳米脂肪性能提供基础。

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[收稿日期]2022-12-20

本文引用格式：荆雪，闫琪浩，宁小娜，等.纳米脂肪在皮肤修复中的应用与机制[J].中国美容医学，2023，32（9）：191-196.