穴位刺激治疗成人癌因性疲乏的系统评价再评价

李沛瑾 ，侯丽 王前 冯利

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700； 2.国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京 100021

癌症严重危害人类生命健康，发病率逐年升高[1]。由于癌症本身和其先进的治疗手段，癌症患者和幸存者会出现许多症状，疲劳是常见的症状。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一种痛苦的、持续的、多维度的疲倦或疲惫感[2]，对癌症患者的正常功能、生活质量和后续治疗有极大的不利影响，常导致预后不良。一项纳入144 813例患者的Meta分析显示，约52%癌症患者会经历CRF[3]。有报道显示，约80%癌症患者在化疗后会出现疲乏，约25%癌症幸存者也会遭受长达数月至数年的疲乏[4-5]。因此，为CRF提供更有效及安全的治疗策略至关重要。目前治疗CRF的药物存在局限性，国内外尚无相关获批药物。穴位刺激疗法包括针灸、艾灸、耳穴等，在CRF的治疗中引起极大关注。多项研究显示，穴位刺激疗法能够显著改善CRF，提高患者生活质量。目前有多个关于穴位刺激治疗CRF的系统评价[6-14]，但在质量和结果上存在差异。本研究通过AMSTAR-2工具、ROBIS工具、PRISMA清单及GRADE系统对系统评价进行再评价，旨在评估其方法学质量并汇总证据，为穴位刺激疗法在CRF中的应用提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据知识服务平台（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、PubMed、Web of Science、CINAHL、Scopus、OVID、Embase、PEDro、Cochrane Library及PROSPERO注册平台建库至2022年7月1日相关文献。此外，手动检查纳入的研究及其参考文献，以确保没有遗漏相关研究。以医学主题词和自由词组合方式作为检索策略，主要包括：“疲乏（fatigue）”“癌因性疲乏（cancer-related fatigue）”“化疗相关疲乏（chemotherapy-induced fatigue）”“癌症（cancer）”“肿瘤（neoplasms）”“针灸（acupuncture）”“艾灸（moxibustion）”“穴位刺激（acupoint stimulation）”“耳穴（auricular point）”“系统评价（systematic review）”“Meta分析（meta analysis）”等。不限制文献语种。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准

①研究对象：18岁以上患有CRF的癌症患者，不限癌症的类型及分期；②干预措施：任何对穴位产生刺激的治疗方式，包括针灸、艾灸、耳穴等；③对照措施：常规护理和药物治疗等任何不对穴位产生刺激的治疗方式；④结局：以疲劳程度作为主要或次要结局指标；⑤研究设计：随机对照试验（RCT）的系统评价。

1.2.2 排除标准

①纳入文献类型包括非RCT研究，如半随机对照试验、队列研究、回顾性研究等；②描述性综述、陈述性综述等非系统性综述，以及未进行Meta分析的文献；③无法获取全文。

1.3 文献筛选

由2名研究者根据检索策略独立检索文献，并初步进行标题和摘要筛选；查看初步符合标准的全文以检查细节，完成后2人分别进行交叉核对。任何分歧都与第3名研究者商讨并得到统一。排除明显不符合标准的研究及重复研究。

1.4 数据提取与分析

2名研究者分别从纳入文献中提取以下基本信息：作者姓名、发表年份、研究设计、癌症类型、样本量、纳入研究的数量、干预及对照措施，报告的结果及评估工具。经过2人重复检查后，所有提取的数据都被记录到标准化的Excel2010表格中。2名研究者之间的任何分歧都向第3名研究者咨询并得到解决。对结果进行描述性分析。

1.5 质量评估

评价过程均由2名研究者分别完成，任何分歧都与第3名研究者商讨并得到一致结果。

1.5.1 AMSTAR-2工具评价方法学质量

AMSTAR-2工具[15]共有16项，其中7项为关键项（2、4、7、9、11、13、15）。每个项目的回答都包括“是”或“不是”，一些具体的项目也可回答为“部分是”。没有缺陷或只有1个非关键项缺陷为高质量，多个非关键项缺陷为中等质量，1个关键项缺陷为低质量，多个关键项缺陷为极低质量。

1.5.2 ROBIS工具评价偏倚风险

ROBIS工具[16]包括3个阶段（评估拟解决问题与目标问题的相关性、评估系统评价过程中的偏倚风险及判断偏倚风险）和4个主要领域（纳入标准、研究的确定和选择、数据收集和质量评估、数据综合和结论）。偏倚风险会被评估为“低”“高”或“不清楚”。

1.5.3 PRISMA清单评价完整度

根据PRISMA清单[17]所列出的27个项目评估所纳入系统评价的完整性，每个项目的回答分为“是”“否”或“部分是”。

1.5.4 GRADE系统评价证据等级

GRADE系统[18]证据强度分为非常低、低、中和高4个水平，主要包括偏倚风险（研究局限性）、发表偏倚、不精确性、不一致性和间接性5个方面。RCT初始均为高级证据，若存在任一方面的不足则降1级为中级证据，降2级为低级证据，降3级为极低级证据。

2 结果

2.1 检索结果

共检索出文献14 827篇，通过导入Zotero6.0.23软件删除8 395篇重复文献，经过2名研究者独立筛选、达成共识后，删除因题目及摘要不符合纳入标准的文献6 378篇，阅读全文后删除不符合纳入标准的文献45篇，最终纳入文献9篇。文献筛选流程图见本文OSID码。

2.2 纳入文献的基本情况

共纳入9项研究，其中8项在中国进行，1项在澳大利亚进行，发表年份为2013—2021年。纳入研究类型均为RCT，纳入RCT数量为6～33个，研究对象均为癌症患者，纳入患者数量为394～2 094例。2项研究[8-9]仅纳入乳腺癌患者，其余研究纳入了混合类型癌症患者，包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、肝癌等。干预措施包括针灸、艾灸、指压和耳穴，对照措施包括假干预、常规治疗、常规护理等非针灸疗法，对CRF的评估工具主要包括简易疲乏量表（BFI）、慢性疾病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）、Piper疲乏量表（PFS）、欧洲癌症研究与治疗组生活质量测定量表（EORTC QLQ C30）等。9项研究均使用Cochrane偏倚风险评估工具评价方法学质量并进行Meta分析，其中3项研究[7，10，13]未进行亚组分析，5项[6-7，9-10，12]未进行敏感性分析。纳入系统评价基本特征见表1。

表1 纳入系统评价的基本特征

2.3 纳入文献的方法学质量

所有纳入文献的方法学质量均不高于“低质量”（见表2）。8项被评为“极低质量”，仅有1项[12]被评为“低质量”。所有研究都描述了PICO问题，4项研究[6-8，12]预先建立了研究方案。没有研究解释为什么选择纳入RCT。所有研究都进行了全面的文献检索、研究选择、数据提取、偏倚风险评估及数据综合，并较详细描述了纳入研究的特征。没有系统评价提供排除研究的清单及排除这些研究的原因，并报告纳入研究的资金来源。仅1项研究[12]进行了Meta回归分析评估偏倚风险对结果的可能影响。1项研究[14]没有报告潜在的利益冲突，只有3项研究[10，12，14]评估了发表偏倚。在讨论结果时，1项研究[11]没有解释偏倚风险和异质性。

表2 AMSTAR-2工具评估纳入研究的方法学质量

2.4 纳入文献的偏倚风险

使用ROBIS工具评估纳入文献的偏倚风险，结果见表3、图1。第1阶段，所有系统评价的目标问题与研究问题都匹配或部分匹配。第2阶段，通过4个领域识别研究过程中的偏倚风险。纳入标准中，2项研究[12，14]被评价为高风险；研究的确定和选择中，3项研究[8-9，12]被评价为高风险；数据收集和质量评估中，3项研究[6-7，11]被评价为高风险，1项研究[8]风险不确定；数据综合和结论中，5项研究[7-10，13]被评价为高风险。第3阶段，判断纳入系统评价的总体偏倚风险，4项研究[8-9，11-12]被评价为高偏倚风险，5项研究被评价为低偏倚风险。

图1 ROBIS工具评估纳入研究偏倚风险

表3 ROBIS工具评估纳入研究的偏倚风险

2.5 纳入文献的报告质量

采用PRISMA清单评估纳入系统评价的报告质量和完整性，结果见表4。没有研究报告所有条目，只有4项研究[6，8，10，12]报告了70%以上的条目。所有研究都充分介绍了理论基础、研究目标、纳排标准、信息来源、研究选择、资料提取、偏倚风险和研究结果。70%以上的系统评价提供了纳入研究的一般特征、偏倚风险、主要结果和资金来源，88.9%的系统评价充分讨论了研究的局限性和影响。总体而言，报告局限性主要包括摘要（0%）、检索策略（22.2%）、报告偏倚评价及报告偏倚结果（22.2%）、可信度评价（11.1%）、证据可信度（0%）及研究选择（0%）。

表4 PRISMA清单评估纳入研究的报告质量

2.6 纳入文献的证据质量

使用GRADE系统评估CRF结果（19个合并结果）和其他显著次要结果（15个合并结果）的证据强度。19个CRF汇总结果中，中等质量8个，低质量7个，极低质量4个。其他显著次要结果（生活质量、焦虑、睡眠）中，有2个被评估为高质量，4个被评估为中等质量，9个被评估为低质量。证据的质量主要由于不精确性和不一致性降低。见表5。

表5 GRADE系统评估纳入研究的证据等级

3 讨论

穴位刺激是通过刺激某些特定穴位发挥作用的一种干预措施，包括针灸、艾灸、耳穴、指压等，在世界范围内被广泛用于促进健康。许多研究评估了穴位刺激对CRF的改善作用，但考虑到研究质量和结果存在差异，仍无法基于循证医学确定有效的干预措施。本研究通过评估既往系统评价和/或Meta分析，总结迄今为止穴位刺激治疗CRF的证据，仅纳入对RCT的系统评价以降低偏倚风险。

本研究纳入9项系统评价/Meta分析，涉及6～33个RCT和394～2 094例患者。使用AMSTAR-2工具评估纳入研究的方法学质量，只有1项系统评价被评为低质量，其他均为极低质量；5个系统评价被ROBIS工具评估为低偏倚风险；使用PRISMA清单评估研究的报告完整性，没有系统评价报告所有27个条目；使用GRADE系统评估证据等级，有2个高质量证据（生活质量和睡眠）和12个中等质量证据。研究显示，系统评价整体质量较低、偏倚风险较高的原因集中在以下几点：未提供排除研究清单及原因；对发表偏倚和证据可信度的评估及讨论不充分；没有充分分析异质性来源、探讨其对结果的影响。

本研究中，中等质量的证据表明针灸、艾灸和指压可以改善CRF，极低质量的证据表明耳穴治疗可以改善CRF。1项研究回顾了针灸对癌症相关症状的影响，结果也显示针灸能够显著改善CRF[19]。目前国内外相关指南均推荐针灸治疗CRF[20-22]，但并未提到艾灸、指压与耳穴治疗，可能由于相关研究较少。本研究结果初步显示了艾灸、指压和耳穴改善CRF的潜力，值得进一步探索。CRF是导致患者生活质量下降的重要原因，严重影响患者的治疗依从性及预后。针灸、艾灸及耳穴治疗都显示出了提高患者生活质量的巨大潜力，可在常规治疗基础上联合使用，值得深入研究。

焦虑、抑郁、睡眠都是疲乏相关的重要因素[23-24]。本研究中，高质量证据显示针灸可以改善睡眠，中等质量证据显示针灸可以改善焦虑，但没有评估针灸与抑郁的关系。1项Meta分析也显示针灸能够显著改善接受积极治疗的乳腺癌患者的睡眠质量[25]，此外多项研究显示了针灸对癌症相关焦虑抑郁的改善作用，其潜在机制可能与调节线粒体功能、协调神经系统活动、调节神经递质的产生等有关[26-27]。因此，针灸对癌症相关焦虑、抑郁、睡眠的作用具有研究前景，其改善CRF的作用也可能与此相关。

本研究表明，穴位刺激可以改善成人癌症患者的疲乏，但纳入的系统评价之间存在较大异质性，原因可能包括：①癌症的类型混杂。9个系统评价中有7个纳入混合类型的癌症患者。②干预时间混杂。目前并无统一规定显示针灸等治疗的常规疗程，导致干预时间混杂，很多系统评价也未给出具体干预时间。③结局评估方法混杂。在纳入的系统评价中，有13种不同的量表评估CRF。这些异质性可能混淆了穴位刺激改善CRF的整体疗效，因此，仍需要高质量的研究对其效果进行验证。

本研究对今后研究有一些启示：①系统评价时应进行亚组分析。例如，一些研究表明至少4次的针灸治疗能显著改善CRF，一些研究没有对疗程进行分析讨论。虽然目前指南等推荐针灸治疗CRF，但其疗程或治疗频率并未达成共识，RCT设计时应尽可能统一干预时间，并在系统评价时进行亚组分析。②应探索具体的指标或生物标志物评估CRF。例如，炎症被认为是CRF的关键因素，一项研究评估了白细胞介素（IL）-6和IL-8的变化，以探索抗炎和减少CRF的相关性[28]。目前CRF多采用主观量表进行评估，探索更具体的指标或生物标志物可能会降低偏倚风险，这是值得研究的方向。③本研究初步显示了艾灸、指压、耳穴治疗CRF的潜力，但由于方法学质量较低、相关研究较少，目前指南中尚未就这些方法的推荐意见达成一致，今后开展高质量和大样本的临床研究至关重要。系统评价和Meta分析作为目前得到循证证据的高级别来源，在进行选题、制定纳排标准、文献筛选、数据提取、分析与综合等步骤中都应严格遵守相应的指导原则，得到相对可靠的证据综合结果，才能提供更加可靠的循证医学证据，有效指导临床治疗及进一步研究。