DAPT对慢性社会挫败应激诱导小鼠抑郁样行为的作用及机制

黄 静,李 永,何 鑫,段文馨,吴文宁

(安徽医科大学基础医学院药理学教研室,安徽 合肥 230032)

抑郁症是一种常见神经精神疾病,据世界卫生组织数据显示,全球抑郁症患者高达3.5亿,并且在青少年中越来越高发;在新冠疫情暴发后,抑郁症的患病人数更是大幅增加。该病的主要特征是连续且长期的情绪低落、兴趣减退[1],表现出认知功能障碍、神经元损伤和植物性症状,并且具有很高的自杀倾向[2]。抑郁症明显增加了患者家庭及社会的负担,严重损害了人们的生活质量。目前,临床上用于抑郁症治疗的药物主要包括5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressants, NaSSAs)等[3]。然而,由于药物不良反应大、疗效不佳等原因使得患者的依从性不高。因此,阐明抑郁症的潜在发病机制,筛选出新的作用靶点和药物,是目前迫切需要解决的热点问题,对抑郁症的治疗及临床合理用药至关重要。

DAPT(GSI-IX)是一种小分子γ-分泌酶(γ-secretase)抑制剂,γ-分泌酶是一种高度保守的膜包埋蛋白酶,具有切割受体细胞内结构域的活性。DAPT作为一种有效的、特异性的γ-分泌酶抑制剂,可以通过间接抑制γ-分泌酶介导的Notch切割来抑制Notch信号通路[4],进而影响细胞信号传导和细胞分化,还可诱导细胞自噬和凋亡。研究表明,DAPT具有抗炎以及神经保护作用,可用于自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病[5]、肾脏疾病[6]、神经损伤[7]和癌症[8]等疾病的治疗,改善患者症状。……