袁建栋：做医药界里的一棵破石松

刘冉冉

“求古源尽者将求方来之泉，将求新源。”无论做创新药还是仿制药，都不能做“Follow”，而是要基于创新、基于自主的想法和理解解决临床问题

走进博瑞生物医药（苏州）股份有限公司（以下简称“博瑞医药”）的办公区，映入眼帘的是散落各处的盆景松树。它们形态各异，或盘踞如龙，或直指穹际，或状如天轮，胶戾而激转；或形似地轴，挺拔而争回，变化万千。但若仔细观察，你会发现它们皆葱郁盎然、根深柢固，尤其是深扎棕壤中的根系，大有冲破盆壁沮核之势，观之未有不瞿然者。

笔者惊叹于这些松树顽强的生气，回想博瑞医药二十多年来的发展历程，不由得把这二者加以联系。从21世纪之初成立时仅有二十几平办公室的小公司，到如今荣登科创板价值50强与中国新经济企业500强，博瑞医药在从无到有、从弱到强的劬劳辛途上大步向前，在创新药与仿制药领域矢志创新、积极建树，一跃成为国内医药界的“希望新星”。2022年，在国内经济下行压力增大及制药行业普遍困难等多重因素影响下，博瑞医药仍实现毛利率的稳定提升，制剂产品收入翻一番，技术服务成果丰硕，多项高技术壁垒产品通过国内外技术审评和临床试验批准，并先后获评“中国药学会科学技术奖一等奖”“中国专利优秀奖”等荣誉。这二十多年间，种种发展难题、层层技术壁障都未能阻止博瑞医药迅猛的发展势头，一如这石壁无法阻挡松树遒劲根茎的生长蔓延。

众人皆云博瑞医药技术雄厚、时运亨通，然怀有技术的药企成百上千，仅以“技术”“机遇”二词便将博瑞医药的发展成就笼统概括，未免有些浮光掠影、管中窥豹。博瑞医药何以能够在众多制药新企中脱颖而出？其又有着怎样的发展模式和核心技术？其稳健发展的背后又依托着怎样的治理理念与独特经验？其公司治理又包含着怎样的内在精神品质？

带着这些问题，笔者与博瑞医药董事长袁建栋先生展开了近距离对话，并在交流中找到了深藏其中的答案。

知难而进锚定创新模式

要探寻博瑞医药独特发展模式的诞生，就不得不溯源公司发展的起点。2001年，时任恩佐生化公司（Enzo Biochem Inc）高级研究员的袁建栋不甘于安稳却单调的美国生活，毅然决定辞去报酬丰厚的研究工作，回国创业。也是在同一年，博瑞医药正式成立。

然而，彼时国内外生物医药界巨大的发展环境差异和技术差距，让袁建栋遇到了创立公司后的第一个难题——做什么？

《董事会》：在21世纪初成立一家走技术研发路线的医药公司是非常需要胆魄和勇气的，您当时为什么就认准了做药这条路？

袁建栋：其实“认准”这个词并不准确，有种事后判断的意味。事实上，当时我在美国，无论是生活、工作还是发展前景都是非常可观的，绿卡在手，报酬丰厚，衣食无忧。但仔细想想的话，这种生活虽然安稳，却总有种一眼望穿、人生价值自此被框定的感觉。正所谓“宴安日久，苓落以胎”，我是非常害怕这种感觉的，所以当时我就决定回国，看看能不能用自己的知识和技术做点什么。

最初受到当时美国的人类基因组计划（Human Genome Project）的影响，我曾想过在国内发展基因检测技术，但受限于当时国内的科研技术与临床应用条件，想要把这些技术应用在商业领域难如登天。想来想去，我们发现做药物可能会具有更高的可实现性，因为我身边的同学朋友都是做药的，而我本身也是化学专业出身，在技术理论上有一定的基础，所以博瑞医药在成立后的业务就被确定为与制药相关。

但“制药”实际上是一个非常笼统的词语，做什么药？做原料药还是制剂？做高端药还是低端药？做仿制药还是创新药？对这些问题我们当时并没有准确的认知。加之当时公司起步不久，设备、资金、实验室、研发人员等几乎都处于空白状态，唯一可用的就是我们留在脑海里的理论与知识。所以当时我们亟须一个机会去研发一款高技术含量和市场价值的药物产品，来帮助我们打开局面。这个情况在2006年迎来了机会。

2006年对博瑞医药而言是具有转折性意义的一年。一次机缘巧合，袁建栋结识了时任正大天晴研究院院长的张喜全，并在他的建议下，将关注点投向了恩替卡韦的合成上。

恩替卡韦是目前WHO和各国临床指南推荐的、慢性乙肝患者抗病毒医治的一线用药。相较于已经上市的核苷类抗乙肝病毒药物拉米夫定和阿德福韦酯，恩替卡韦抑制病毒复制的活性最强，具有口服吸收率高、耐药率低等优点。该药最早由美国百时美施贵宝公司（BMS）于20世纪90年代研制，并于2005年3月经美国FDA批准成功上市，同年进入国内，产品定名博路定®恩替卡韦片。恩替卡韦的引进迅速引起了国内药企的关注，研发仿制工作被提上日程。但由于恩替卡韦具有三个手性中心，合成难度较高，截至2006年，国内仍无一家药企能够实现自主研发生产。同时，在2005年，百时美施贵宝公司提交了“低剂量恩替卡韦制剂及其应用”的专利申请，对包括原研药专利“制备羟甲基（亚甲基环戊基）嘌呤和嘧啶的方法”（恩替卡韦核心专利）及制备和制剂技术在内的多项专利进行了严密的保护与封锁。如何在不侵犯专利的情况下研制出高技术要求的代替品，成了众多药企仿制恩替卡韦面临的最为关键的难题。

同样的问题也困扰着袁建栋及其团队。经过反复分析与实验，袁建栋带领团队决定利用其自身化合物合成的专业背景与基础，研发全新的合成路线以规避原研药专利问题。原来，百时美施贵宝公司虽然在化合物 （API制备方法、中间体/制备方法）、药物制剂和用途几大领域给仿制创新设置了障碍，但并未有效抑制仿制公司在化合物本身方面的渗透。利用这一突破口，袁建栋带领团队开发了手性定向合成工艺，成功解决了合成过程中杂质控制难等问题，获得高质量恩替卡韦在国内实现了首仿。

恩替卡韦的成功仿制使得博瑞医药迎来了第一次发展春天。2010年，博瑞医药成功支持正大天晴恩替卡韦制剂在国内首仿上市，产品定名润众®恩替卡韦分散片。润众与此前的博路定药效相同但定价更低，一度成为国内抗乙肝病毒最主要的产品。2016年，润众跻身全球抗病毒药物Top10产品，是当时唯一一个入选的中国品牌。由该药带来的利润与市场认同也顺利解决了博瑞医药发展所面临的资金问题，2010年，礼来亚洲基金入股博瑞醫药。对于投资对象的选择，时任礼来亚洲基金管理合伙人的陈飞表示：“礼来亚洲基金从来不会让被投企业牺牲质量去开发低端重复的创新药，我们更看重的是长期投资，资本不是洪水猛兽。”这是对博瑞医药的充分肯定。

恩替卡韦的成功也让袁建栋明确了博瑞医药前进的方向：开发具有专利门槛和高技术壁垒的药物。这能让博瑞医药获得竞争力和可持续发展的能力，同时对打破西方技术垄断、造福国内患者也具有重要意义。

《董事会》：恩替卡韦的成功首仿对您来说意味着什么？

袁建栋：最主要的还是让我们公司找到了一种发展模式，即研发别人研发不出来的药物。你只有不断去挑战有门槛、高技术壁垒的药物的仿制，你的公司才会不断地发展进步，你的产品也才会有更长的生命周期、更大的价值和更强的竞争力，这也是博瑞医药可持续发展的基础。在竞争更为激烈、竞争者实力与日俱增的当下，只关注大家都有能力做、没有技术门槛的产品，迟早会被“内卷”的时代所淘汰。

勇于首創构建核心技术

恩替卡韦的成功首仿让博瑞医药明确了自身的发展方向，同时也催生了博瑞医药核心技术平台的雏形。手性定向合成工艺的开发经历，使博瑞医药的多手性药物技术平台逐渐成形。

手性作为自然界本质属性之一，体现在化合物上就是手性化合物，这些化合物往往具有两个对映异构体，像人的左右手一样，十分相似但不完全相同。利用这种特性，就可以开发出药效高、副作用小的药物。多手性药物由于含有多个手性中心，其合成路线长、结构复杂、合成难度高的特点就十分突出，对合成技术的要求就更高，因而其工艺开发、工艺控制、质量研究和杂质控制，以及产品的注册都是医药行业的前沿技术领域。同时，在研发过程中需要规避现有的与合成路线、合成工艺、中间体和药物晶型相关的专利，也对制药企业提出了更高的要求。

博瑞医药基于该平台，不断挑战手性中心更多、合成步骤更长的药物，如4个手性中心、21步合成的泊沙康唑，60步合成的磺达肝癸钠，4个手性中心、16 步合成的阿加曲班，等等。其中，由日本卫材（Eisai）研发的乳腺癌治疗药物艾立布林因具有19个手性中心和多达62步的商业合成路线，被誉为化药合成界的“珠穆朗玛峰”。2023年，博瑞医药成功首仿上市甲磺酸艾立布林注射液，成为目前国内唯一登顶这座“珠峰”的制药企业。

在多手性药物技术平台形成基础的同时，博瑞医药也把目光转向了发酵半合成技术。

《董事会》：既然多手性仿制已经具有很高的技术难度了，为什么又想着去研发其他技术？

袁建栋：在合成药里我们一直在寻找手性多、合成步骤长的药物去挑战、去研发、去仿制，但在全合成药物里像艾立布林这样的高门槛药物还是很少的。到这个时候，我们实际上已经形成了主动去挑战、主动去求新的意识和机制，所以我们就会想，博瑞医药是不是可以尝试在另一个药物领域里寻求挑战，进而掌握新的高门槛技术。

发酵半合成，就是同时利用生物发酵和合成工艺来制药。这类药物涉及菌种选育、发酵工艺选定、生物纯化、化学合成等多个不同技术领域，要求研发人员同时掌握生物学、化学、药学等多学科理论，研发过程也极为复杂。但对应的，它的门槛自然就会很高，形成的多重技术壁垒也较难被穿透，所以我们认为这个领域值得挑战。

在确定挑战的领域后，我们一方面积极寻找人才，提升团队在生物、化学、制药、法务等多方面的基础实力；另一方面从最底层开始研究，分析这个领域里值得挑战的药物以及如何规避其中的专利保护机制。在研究清楚后，我们慢慢地从前端研究深入到开发、研制、临床、改进等等，一个完整的技术流程也就逐渐地成形了。发酵半合成技术平台的构建让我们对挑战新的技术有了一个清晰的认识和完整的经验，之后的非生物大分子技术、偶联药物技术等等实际上也都是按照这个思路去攻克的。

凭借在发酵半合成技术上的钻研与探索，博瑞医药先后开发出包括卡泊芬净、依维莫司、曲贝替定等产品在内的高技术难度、高价值品种的合成工艺路线，涉及抗真菌、免疫抑制等多个领域。其中，用于抗真菌的卡泊芬净的研制技术原来一直被美国默沙东公司垄断。截至目前，国内开发、申报卡泊芬净仿制药的企业仍屈指可数。博瑞医药凭借深厚的研发功底在这一领域走在了前列。

除了多手性药物技术和发酵半合成技术，博瑞医药随后相继攻克了非生物大分子技术、药械组合技术和偶联药物技术，在以高分子化合物为代表的复杂结构药物的研发、药械组合递送和靶向偶联药物抗肿瘤等领域皆取得了丰硕的成果。

坚守创新护航可持续发展

医药制造行业属于技术密集型行业，自主研发能力是医药制造企业的核心竞争力，技术创新与人才迭代则是医药制造企业持续做大做强的基础。

博瑞医药年报显示，在2022年营业收入同比略降的情况下，公司研发费用相较于2021年仍增长近20%，全年费用化研发投入共2.07亿元，占营业收入的20.35%。且自2019年以来，公司研发费用投入逐年增长，占营业收入比重皆在15%以上。

谈及技术创新，袁建栋再次强调了持续性的挑战和求新意识对企业发展的重要性。

《董事会》：我们从博瑞医药核心技术构建的历程里看到了对“新”的不懈追求，您是如何看待这种持续地“求新”以及行业都在谈论的创新精神的呢？

袁建栋：其实一路走来，对研制各种药物的挑战经历不断强化了我对创新最为核心的观念：永远不做“Follow”。中国药企此前大多是处于“Me too”或者“First follow”的阶段，每当国外有了一个新的概念、新的靶点或者新的机制，并且利用这种新的机制或靶点研发的新药得到临床验证的时候，中国很多药企都会按照这种新靶点、机制去做药。当然，利用这些新的靶点是机制做出来的确实算是新药，但是它的靶点和机制都是公开的，没有专利保护。你可以做，其他企业也可以做出来，那这种药就没有技术门槛，你也就会始终落后于人。

“求古源尽者将求方来之泉，将求新源。”所以，无论做创新药还是仿制药，都不能做“Follow”，而是要基于创新、基于自主的想法和理解解决临床问题。博瑞医药也曾遇到过创新药临床失败、仿制药不起药效等难题，但我们会积极、多渠道地寻找解决方案。药效不对不见得就是靶点、机制不对，可能是递送技术达不到要求，也有可能是偶联机制不适合，这也是我们开发药械组合技术和包括抗体偶联、多肽偶联在内的偶联药物技术的原因。自主探索、自主研发、自主创新，很多难题都会迎刃而解，高技术门槛也就是这么迈过去的。

据博瑞医药2023年半年度报告显示，2023年上半年，博瑞医药共申请专利50项，包含发明专利27项和实用新型专利23项，其中共16项专利获批。至此，公司自创立以来累计申请专利数已突破410项，获得专利216项。同时，在研的40个产品项目中，处于中试阶段的项目已达到7个，处于稳定性阶段的项目已达到10个，有4个项目已完成申报工作，其中创新药注射用BGC0228正处于I期临床阶段，创新药BGM0504注射液已完成I期临床。上述项目涵盖了抗肿瘤、抗真菌、抗感染、治疗高脂血症等多个领域。

在人才方面，2022年，博瑞医药共有研发人员290人，占公司总人数的25.71%，研发人员年度薪酬合计5866.11万元，同比增长11%，研发人员平均薪酬20.23万元，同比增长9.5%。其中，研究生学历89人，占比30.6%，本科学历166人，占比57%，40岁以下共268人，占比92.4%。研发人员呈现年轻化、高学历趋势。

《董事会》：创新离不开人才，博瑞医药是如何看待人才和保持人才迭代的？

袁建栋：博瑞医药关注重点还是在研发端，但这种研发端是比较广泛的研发，即不局限于实验室里的研发，还包括了生产转化、注册法规、IP，甚至是临床上的研发。因此，博瑞对于人才的要求也是多样化的。

说起人才，这也是博瑞医药一直被大家误解的一个方面。很多人认为博瑞医药没有名校毕业生，没有知名专家学者，自然就没有人才。实际上，博瑞医药更加看重人才真正实际的品质，而不是那些虚无缥缈的名头。名校也好、教授也好、院所也好，我们认为这些东西一定是要和人才本身实际拥有的认知、技术、分析能力和判断能力相匹配。有些看上去光鲜亮丽的人不一定能解决实质性的问题。所以，博瑞医药的人才还是相当多的，这也是为什么我们能够顺利解决很多高技术门槛的仿制药与创新药的原因。

当然，对待人才，博瑞医药也建立了完整的培养体系和激励机制。我们会让年轻的人才充分地参与项目研发的全过程，去激发他们在面临挑战性项目时的自我分析判断能力。他们经历这些项目后也能快速地获得成长，博瑞的人才队伍也就会源源不断地获得补充并壮大。

以人为本健全公司治理

医药行业不同于其他行业，其技术密集型的企业属性和对前沿技术领域追寻的要求，对公司董事会运作、企业管理人员自我能力和公司治理机制都提出了更高的要求。

目前，博瑞医药董事会人数及人员构成符合规定，9名董事会成员中研究生及以上学历人员和技术专业人员占比均超过50%，3名独立董事分别在药物工程技术、法律、财务会计领域有着丰富的从业经历。董事会下设立的审计委员会、提名委员会、薪酬与考核委员会以及战略委员会，2022年累计召开7次重要会议，在定期报告、内部控制评价、财务预决算、募集资金的存放与使用、薪酬分配、定向发行股票等方面发挥重要的保障作用。

在员工激励与培训政策上，博瑞医疗建立了以质量和效率为内在推动力的薪资分配体系，实行科学、合理、公平、有激励效果的分配制度。同时，博瑞医药秉承“人才是核心竞争力”的理念，在“一对一师带徒”、中高层定制化培训、在职研究生班等培训项目的建设上积极作为，以期不断完善培训体系，并通过内外部培训不断提升员工专业知识、通用技能以及管理水平。

在健全公司治理中，博瑞醫药“以人为本”的底蕴尤为明显。

《董事会》：作为一家技术密集型制药企业，博瑞医药在健全公司治理上有哪些核心的或创新的举措？

袁建栋：在董事会层面，我们积极推动落实董事会在公司战略层面的指导性意义，如我们聘请的独立董事，在各自行业里都有着真知灼见，在医药、技术、法务、财务等领域能够给公司的战略带来积极的影响；在公司运营层面，我们关注于充分发挥管理层、核心团队的主观能动性，同时构建良好的企业文化，并基于这种文化设计或制定管理制度，以此充分发掘每个人的潜力，让每位员工都能按照内心的判断做出决定、付出努力并承担责任。

《董事会》：您是如何理解这种文化的？它的底蕴与根源是什么？

袁建栋：文化对于企业而言尤为重要。中国优秀企业众多，但真正具有国际竞争力的寥寥无几。目前大部分企业不缺技术、人才和资金，唯独缺少战略能力和优秀的企业文化，特别是后者。

鲁迅曾言：“人惟客观之物质世界是趋，而主观之内面精神，乃舍置不之一省。重其外，放其内，取其质，遗其神。林林众生，物欲来蔽，社会憔悴，进步以停……”我觉得对于企业而言也是如此，闭环式创新与发展是不可能行得通的，容纳各种各样的外部资源是可持续发展的重要路径，企业文化则是重要的精神内核。好的企业文化可以带来内部的凝聚力，也能够吸引外部力量，企业可持续发展的基础即源于此。

如何去构建？光靠口号是不行的，需要靠“润物细无声”地在行动中构建。博瑞医药有着清晰的目标，即寻找临床上尚待满足的需求、尚待解决的难题，然后通过我们的能力、努力和创新力予以解决与攻克，帮助百万患者解决药物的可及性问题，这就是有意义的。这种意义要比只为了赚钱、只为求稳而忽略药效的目标所代表的企业文化要好太多。我们的员工也能够清楚地认识到这一点，他们会在内心产生自我认同——其在博瑞医药所做的努力本质上是在为社会做贡献，并非在浪费青春与生命。

同样，对待内部员工，我们的文化旨在激发每个人内在的、潜在的关乎“真善美”的品质。一方面，我们充分认可和尊重每位员工，给予他们自我发挥的机会与空间，引领他们树立认同感与归属感；另一方面，对于有成果、有进步的员工给予认可与鼓励。

人既发扬踔厉矣，则企业亦以兴起。同样的，如果企业能够形成这种文化氛围，则桀士自以笃生。所以，这种文化的底蕴和根源在“人”。

以“士”为企业家的精神内核

“敢为、敢闯、敢干、敢首创”，是苏州企业拼搏奋斗、着力推进高质量发展所坚持的精神内核。博瑞医药在以实际行动弘扬“四敢”精神的同时，也在坚守着以“士”为核心的企业家精神。

《董事会》：您认为企业家应该具备什么样的精神？

袁建栋：“四敢”精神就是企业家精神的核心，也是企业家应该遵循和具备的。当然，我认为企业家也应该具有“士”的精神，即“士大夫精神”，这与“四敢”精神是相辅相成，互为表里的。

在我来看，企业家绝不能简单地将自己视为商人。中国古代有“士农工商”之说，“士”在最前，“商”在最后。当代的企业家，应该要视自己为“士”。所谓的“士大夫精神”，其核心是“士志于道”，坚守道德理想，追求高尚人格，承担社会责任。它的内涵包括率性自由，实现人格独立与自尊；圣贤气象，既执着又洒脱；圣贤兼豪杰，既追求理想又关怀现实。我们之前经常提到的“张謇精神”，其内核与“士大夫精神”实际上是相同的。

企业家积极践行“士”的品质，弘扬“四敢”精神，以天下为己任，用自己的聪明才智为社会创造价值，就一定能够带领企业走向发展正轨。

杜荀鹤曾有诗云：“自小刺头深草里，而今渐觉出蓬蒿。时人不识凌云木，直待凌云始道高。”即是在赞咏松树顽强的生长力与破石向上的拼搏毅力。博瑞医药敢于首创，在薄弱的起步阶段敢于挑战技术高峰，敢于尝试前沿领域；敢闯敢为，勇于直面仿制药与创新药中的挑战性难题，在自主创新中不断提高自身研发实力；敢干敢担，不急功近利，在抗肿瘤、抗真菌、免疫抑制等医药关键领域精雕细琢、厚积薄发，积极承担为百万病患带来福音的社会责任，这就是博瑞医药能够迅速成长、稳步前進的奥秘所在。一如其“博安万民，福瑞天下”的命名初衷，博瑞医药贯彻与弘扬的，既是“四敢”精神，也是“士大夫精神”，更是“咬定青山不放松，立根原在破岩中”的“松柏精神”。