赵进喜从“虚、瘀、水、毒、风”论治糖尿病肾病

刘江腾 李潇然 张华

糖尿病肾病是指由糖尿病所致的慢性肾脏病,病变可累及肾小球、肾小管、肾间质等,以持续性蛋白尿和(或)估算肾小球滤过率进行性下降为主要特征[1]。我国约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病,现已成为慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因[2]。近年的新型降糖药物虽然被证实有降低尿蛋白及保护肾功能的作用,但仍存在禁忌症及不良反应[3]。中医药在缓解糖尿病肾病症状、减少尿蛋白、保护肾功能、提高生存质量以及降低终点事件发生率等方面具有较明显的优势[4-5]。赵进喜为全国第七批老中医药专家学术经验继承工作指导老师,国家中医药管理局糖尿病肾病重点研究室主任,师从国医大师吕仁和,临床擅长治疗糖尿病及其并发症。针对糖尿病肾病的治疗,赵进喜强调谨守病机,重视虚、瘀、水、毒、风等证候要素,根据疾病不同时期及临床具体表现,灵活选方用药。

1 基于虚、瘀、水、毒、风等证候要素阐释糖尿病肾病

1.1 “微型癥瘕”在正气亏虚的基础上产生,病理产物主要涉及瘀血、水湿、毒邪

“微型癥瘕”最早由国医大师吕仁和提出,对糖尿病肾病病机认识及指导临床治疗具有重要意义[6]。糖尿病日久,热伤气阴,久病入络,在气阴两虚甚至阴阳俱虚的基础上,瘀血、水湿、毒邪等病理产物互相胶结,在肾之络脉形成“微型癥瘕”。“微型癥瘕”形成后,可导致肾体受损、肾用失司;病情进展则肾元虚衰,气化不利,湿浊邪毒内停,阻滞气机升降出入,终成关格危候。

赵进喜强调,“微型癥瘕”是在正气亏虚的基础上,由瘀血、水湿、毒邪等共同产生。糖尿病以“热伤气阴”为基本病机,一方面,热为阳邪,容易伤阴;另一方面,热为壮火,“壮火食气”,故糖尿病本虚证多为气虚、阴虚,或气阴两虚,是“微型癥瘕”形成、糖尿病肾病发病的基础。临床观察发现,糖尿病肾病发生发展的全过程中,多存在倦怠、乏力、脉沉等表现,以气虚最为常见。日久脏腑功能下降,气血生化乏源,或阴损及阳,可出现血虚、阳虚等证候。

《仁斋直指方·血荣气卫论》云:“气者,血之帅也。气行则血行,气止则血止。”若气虚,无力推动血液运行,血液停滞,则留而成瘀。阴虚液竭,或生内热,热灼津液,血液黏稠,运行迟缓,亦可生瘀。《临证指南医案》云:“大凡经主气,络主血,久病血瘀……久病气血推行不利,血络中必有瘀凝。”糖尿病肾病患者病程久,临床表现多见舌黯,或舌下络脉青紫迂曲,为瘀血存在的重要表现。此外,糖尿病肾病患者肾脏呈现弥漫性或结节性肾小球硬化的病理改变,与瘀血形成具有一定的相似性[7]。

《素问·经脉别论篇》云:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾,脾气散精……下输膀胱,水精四布,五经并行。”糖尿病患者脾肾气虚,或阴虚而阳无以化,气化功能失常,水液代谢失调,水湿内停,泛溢于肌肤,临床常表现为肢体浮肿、小便不利,或眼睑浮肿,甚至周身皆肿、小便不通。另外,《金匮要略·水气病脉证并治》云:“经为血,血不利则为水,名曰血分。”唐容川《血证论》指出:“有瘀血流注,亦发肿胀者,乃血变成水之证。”糖尿病肾病早期即有瘀血内生,瘀血阻滞津液运行,亦可致水湿之邪内生。

瘀血、水湿之邪日久,可进一步损伤正气。正气愈虚,邪气愈甚,久之则变生毒邪。水湿不解,湿毒内生,可出现皮肤瘙痒、破溃流水等;湿毒化热,湿热邪毒内生,下注于膀胱,可表现为小便涩痛、淋漓不畅等,或致小便泡沫多、尿蛋白久久难消;湿毒不愈,日久湿浊邪毒内生,可致病情更加缠绵,甚则影响后天脾胃运化、阻滞三焦气机升降出入,出现恶心呕吐、大小便不通的危重表现。糖尿病肾病病程较长,迁延难愈,晚期可出现多系统病变,致病情危笃,与毒邪复杂性、难治性、顽固性、危重性等特点密切相关[8]。

1.2 赵进喜从“肾络伏风”论糖尿病肾病病机

早在《内经》时期,古人即认识到风邪与糖尿病肾病的关系。《灵枢·五变》云:“余闻百疾之始期也,必生于风雨寒暑,循毫毛而入腠理,或复还,或留止,或为风肿汗出,或为消瘅。”消瘅,即糖尿病并发症期,包括糖尿病肾病在内,其发生与风邪相关。

糖尿病肾病在临床表现与发病机制方面均存在“风邪”的特点[9]。一般认为,肾小球肾炎与风邪关系密切,但从糖尿病肾病的临床表现来看,二者均可出现水肿、小便泡沫、皮肤瘙痒、肌肉抽搐、外感诱发加重等风邪表现。另外,糖尿病肾病常与糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变等并见,临床多兼有视物模糊、眼痒、迎风流泪、肢体麻木、走窜疼痛等表现,以上特点与风性善行而数变、风胜则动、风胜则痒、“巅顶之上,唯风可达”等风邪致病特点密切相关。现代研究发现,糖尿病肾病发生发展过程中有免疫炎症的参与。免疫系统引起的低度炎症,不仅增强了胰岛素抵抗[10],还对糖尿病微血管并发症的产生起到了推动作用[11],而“风邪”与免疫炎症密切相关,细胞炎症因子可用于风邪的诊断和疗效判断[12]。

此外,糖尿病肾病初期缺乏特异性临床表现,发展至IV期时,部分患者可突然出现大量蛋白尿。其发展过程的“隐匿性”、发病时的“爆发性”,与伏邪有高度的相似性[13]。针对以上特点,赵进喜认为,“肾络伏风”是糖尿病肾病的重要病机。糖尿病日久,热伤气阴,久病及肾,肾络亏虚,风邪乘虚侵袭人体,可伏于肾之络脉。此外,热邪内蕴,热盛可生风;肝肾阴虚,阴虚可生风;“微型癥瘕”形成,络脉不通,失于气血濡养,血虚亦可生风。以上诸多因素皆可致风邪伏于肾络,形成“肾络伏风”[14]。

应该指出的是,“肾络伏风”并不否认“微型癥瘕”病机学说在糖尿病肾病发病过程中的重要性,并不忽视正虚、血瘀、水湿、毒邪等病理因素,而是对糖尿病肾病病机的进一步理解,强调风邪亦是糖尿病肾病发生发展过程中的重要病理因素。

2 补虚以气阴血为主,兼以助阳

《素问·阴阳别论篇》所谓“二阳结,谓之消”、《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》所论“胃中有热,即消谷引食,大便必坚,小便即数”,均重视热在糖尿病发病中的重要地位,热伤气阴是糖尿病的基本病机[15]。而糖尿病肾病由糖尿病发展而来,早期即存在气阴两伤之证,临床常有乏力、口渴、腰酸腰痛等表现。治以益气养阴,方如参芪地黄汤、补阴益气煎等。

具体应用时,赵进喜常不拘泥于原方,而是取其核心药物结成药对或药串,充分发挥药物功效,又不失其组方精神,常用黄芪、生地黄、山萸肉等药。其中,黄芪是治疗本病最常用的药物之一,用量较大,根据病情需要最多可用至120 g。赵教授指出,黄芪属甘温益气之品,大剂量使用或有壅滞气机、助火伤阴之弊,常需配合陈皮、香附、乌药等理气和胃,配合生地、知母等养阴生津,方可发挥其最佳功用,达到补益而不壅滞、甘温而不助火之效。现代研究显示,黄芪甲苷可通过调节多样化的信号通路及蛋白表达等方式,起到改善肾脏细胞免疫调节、抑制细胞凋亡及肾纤维化等多种效用[16]。生地黄与黄芪配伍是施今墨学派治疗糖尿病的常用对药,以脾肾为重点,从先后天扶正培本,防止饮食精微漏泄。赵进喜认为山萸肉温而不燥、补而不峻,且具收敛之性,对肾虚不固所致的夜尿频多、尿蛋白均有直接治疗作用。《医学衷中参西录》言:“山萸肉得木气最浓,收涩之中兼具调畅之性,故又通利九窍,流通血脉。”以其能利通气血、补虚收涩之中尤有流通之性,故对“微型癥瘕”亦有一定作用。

此外,糖尿病肾病日久,脾虚失运,气血生化乏源,加之肾精不足,精不生髓,髓不化血,常见爪甲色淡、睑结膜苍白等表现,血常规示红细胞、血红蛋白指标下降,出现肾性贫血。赵进喜指出,肾性贫血的患者理应益气生血、滋肾填精等多法同用,但填精之品如熟地黄、鹿角胶、龟甲胶等,性多黏滞,有壅滞脾胃之弊。若后天之本再伤,则气血无以正常生化及输布,反致病情加重。故主张健脾以补肾、益气以生血,常用当归补血汤加味。若肝肾不足,筋骨失养,则见腰膝酸软、腰痛怕凉,常配合吕仁和验方脊瓜汤加减,药如狗脊、木瓜、续断、桑寄生等。至于阴损及阳,脾肾阳虚,出现脘腹冷痛、大便溏薄等,则应兼以助阳。赵进喜少用附子温阳,以其辛热燥烈,易耗气伤阴,常代之以较温和之砂仁、干姜、肉桂等。另外,糖尿病以热伤气阴为基本病机,凡兼有心烦失眠、咽干口渴等热象时,常配合黄芩、黄连之品以寒温并用[17]。

3 化瘀兼以通络散结,贯穿始终

《灵枢·五变》云:“血脉不行,转而为热,热则消肌肤,故为消瘅。”消瘅对应现代医学的糖尿病并发症期,包括糖尿病肾病,“血脉不行”是其重要特点。糖尿病肾病病程较长,久病血瘀,久病入络。气虚帅血无力,或阴虚液竭,或痰湿、湿热阻滞气血,或心情忧郁、气郁气滞,或久病阳虚失于温通,皆可为血瘀。临床常有肢体麻木疼痛、夜间为甚,肌肤甲错,舌质黯,舌下络脉迂曲等表现;治以活血化瘀,方如桃红四物汤、补阳还五汤等。

具体应用时,赵进喜常用当归、川芎、丹参、赤芍等药。其中,当归活血化瘀,又能养血补血;川芎为血中之气药,能畅通一身之血脉,更有祛风之效;丹参功同四物,养血活血而不伤正气;赤芍凉血化瘀,《神农本草经》言其能“除血痹,破坚积,寒热疝瘕”,有散结消聚之功。现代研究显示,当归多糖能降低糖尿病肾病大鼠肾脏组织中炎性因子TLR4、NF-κB的表达,有改善肾脏纤维化的作用[18];川芎嗪能通过调控凋亡相关基因Bcl-2及Bax的表达,从而抑制细胞凋亡,起到减少尿蛋白、延缓糖尿病肾病发展的作用[19];丹参素可抑制MEK、ERK蛋白磷酸化,上调Nrf2蛋白表达,改善糖尿病肾病模型大鼠肾功能损伤[20];赤芍可抑制肾脏TNF-α表达,减少肾脏巨噬细胞迁移浸润,达到改善肾功能的作用[21]。

此外,久病血伤入络,或合并糖尿病周围神经病变,出现肢体麻木疼痛时,常加桃仁、红花、鸡血藤等,即补阳还五汤合祝谌予四藤一仙汤之意。叶天士曾言:“病久则邪正混处其间,草木不能见效,当以虫蚁疏逐。”赵进喜亦重视虫类药的应用,常用药如水蛭、土鳖虫、鳖甲、生牡蛎等。其中,水蛭、土鳖虫药对来源于韩志和验方“水土散”,鳖甲、牡蛎则化裁自吴又可三甲散,共奏活血通络、化瘀散结之效。赵进喜还强调,针对血瘀证,不能仅用活血化瘀,而应根据临床实际情况,配合益气活血、行气活血等多种治法,并注意药物之寒热属性,有针对性治疗。如糖尿病周围神经病变表现为肢体麻木冷凉,多因瘀血致阳气不通而寒,与阳虚所致者不尽相同,在用桂枝通阳活血时,常配合小剂量黄连或金银花反佐之。

应该指出的是,用活血药时须注意患者是否有出血倾向。糖尿病肾脏病常兼有糖尿病视网膜病变,若有眼底出血,则避免大量应用活血化瘀之品,常配合三七粉、大黄粉以凉血止血、化瘀止血[22]。

4 利水应不离肺脾肾,三焦同治

糖尿病肾脏病发展至临床期,多与脾肾亏虚密切相关。脾虚失运、升清失职,肾失气化、固摄失司,临床常有双下肢水肿、甚则一身皆肿,小便泡沫多等表现;治以健脾补肾、利水渗湿,方如防己黄芪汤、五苓散等。

具体应用时,赵进喜常用黄芪、苍术、白术、猪苓、茯苓、芡实等药。其中,黄芪治疗水肿及蛋白尿,其用有三:一者益气健脾,脾气足则水液得运;二者固表以防外邪,因本病感受外邪则加重,用之亦有未病先防之意;三者利小便以治标,如《医学衷中参西录》言:“小便不利而肿胀者,可用之以利小便。”苍术、白术同用,燥湿健脾,标本同治,脾胃得以健运,则水湿自化。猪苓、茯苓皆淡渗平和之品,以增强利水渗湿之效。芡实取自水陆二仙丹,既能补脾益肾,又可固精、除湿,为标本同治之妙药。若腹部胀满,望之膨隆,或出现腹水者,常加大腹皮、水红花子。二者乃治腹水之良药,且体现了赵进喜“治水五法”之行气利水法、活血利水法[23],亦可配合五皮饮、当归芍药散等使用。

此外,《景岳全书·肿胀》指出:“盖水为至阴,故其本在肾;水化于气,故其标在肺;水唯畏土,故其制在脾。”若水肿较为严重,上中下三焦受累,治当疏利三焦。赵进喜常仿导水茯苓汤之意,分三焦用药:上焦常用杏仁、桑白皮、葶苈子等,中焦常用木香、陈皮、大腹皮等,下焦常用乌药、土茯苓、萆薢等。若水肿久久难消,常配合生牡蛎、海藻,取《伤寒论》牡蛎泽泻散之意,软坚散结以利水,往往能提高疗效。若水湿日久生浊、肾功能受损、舌苔腻者,常用萆薢、土茯苓、石韦等利湿泄浊。

5 解毒当辨相兼之邪,不忘和胃

《金匮要略心典》云:“毒,邪气蕴结不解之谓。”各种邪气亢盛到极致,皆可称为毒邪,复杂难治性疾病的发病机制多与毒邪相关[24]。毒邪不仅是糖尿病肾病发生发展过程中的重要因素,且常与水湿等其他邪气互相胶结,使病情缠绵难愈。临床上,毒邪又有风热邪毒、热毒、湿热邪毒、湿浊邪毒等不同,治疗总以解毒为法,具体方药则有所不同。

具体应用时,应辨清毒邪相兼之邪,分别采用疏风清热解毒、清热解毒、清利湿热解毒和利湿泄浊解毒等具体治法,给邪以出路。平素口干咽痛,有慢性咽炎或扁桃体炎,易感冒而导致病情加重者,多属风热邪毒,常配合金银花、连翘、黄芩疏风清热解毒。平素血糖控制不佳、口渴多饮、皮肤生疮者,多属热毒壅盛,常配合五味消毒饮清热解毒。若合并血尿酸升高,或因泌尿系感染出现尿频、尿急、尿痛等,多属湿热邪毒,常配合虎杖、金钱草、薏苡仁、白花蛇舌草等药。其中,虎杖配金钱草是赵进喜治疗糖尿病肾病兼有高尿酸血症的常用对药,二者皆能清热利湿,而虎杖尚有通大便之效,体现了前后分消湿热邪毒的思想。若糖尿病肾病发展至肾功能不全,出现恶心纳差、小便多泡沫、大便干等症状,多属湿浊邪毒,当利湿泄浊解毒,常配合升降散治疗。若与前述利水渗湿之药同用,从二便分消湿浊邪毒,即为“三维护肾”思路之“前后同治”。

此外,赵进喜指出,糖尿病肾病出现肾功能不全时,湿浊邪毒占有重要地位,且肾元虚衰,补肾容易壅滞气机,应补后天以养先天,重视顾护胃气。升降散既可泄浊毒以祛邪,又可顺升降以和胃,即所谓“泄浊毒即所以保肾元,和胃气即所以护肾元”[25]。方中大黄是泄浊解毒的主药,赵进喜常用熟大黄,以其炮制后药性稍缓,无峻下所致腹痛或泄利不止、徒伤正气等副作用。此外,还应根据患者大便次数调整大黄剂量或配伍其他药物。若阳明胃热体质,平素大便偏干,则增加大黄剂量,或配合生当归、生白术、赤芍、白芍、牛蒡子等药,保证大便每日2～3次,使浊毒有所出路;若太阴脾虚体质,平素脘腹冷凉,大便溏薄、每日数次,则减少大黄剂量,或配合炒苍术、炒白术、砂仁、干姜等药。

6 治风强调外散内息,搜风通络

风邪在糖尿病肾病中占重要地位,具体又有外风、内风、络脉伏风之别,临床常有头晕目眩、皮肤瘙痒、肢体麻木、小便泡沫等表现,且常因外感诱发加重。治疗时,外风宜散,内风宜息,络脉伏风宜搜风通络,逐邪外出。

具体应用时,治疗外风常用防风、蝉蜕、牛蒡子等药。其中,防风常与生黄芪、苍术、白术、赤芍等同用,取玉屏风散、黄芪赤风汤之旨。祛散外风以治表的同时,结合补虚、利湿、化瘀等治里之法,即“三维护肾”思路之“内外同治”。若大便溏,常用炒苍术、炒白术;大便干,则用生白术、赤芍。蝉蜕、牛蒡子皆能疏风清热、清利咽喉,对平素咽痛者有佳效。治疗内风的药物较多,常体现在化瘀、利水、解毒等药物之中,如川芎、穿山龙、僵蚕等。若糖尿病肾脏病后期,肝肾不足、阴血亏虚,表现为筋脉拘急抽搐者,常用白芍、石斛等养阴柔肝以息风。“治风先治血,血行风自灭”,除当归、川芎等活血化瘀药外,常用鬼箭羽活血通经、祛风解毒,与牛蒡子配伍应用。赵进喜团队曾用含有鬼箭羽、牛蒡子的祛风通络方对糖尿病肾病模型大鼠进行实验研究,有降低尿蛋白、保护肾功能的作用[26-28]。至于络脉伏风,主要以络脉不利、四肢麻木、走窜疼痛等肢体症状,或舌麻、肢体无力等中风先兆症状为表现,鬼箭羽常配合虫类、藤类药物,如僵蚕、地龙、鸡血藤、忍冬藤等搜风通络。

7 验案举隅

患者,女,2020年7月20日就诊。主诉:发现血糖升高10年余,血肌酐升高1月。患者10年前体检时发现血糖升高,于当地医院诊断为2型糖尿病,予口服降糖药物治疗,后因血糖控制不佳多次调整降糖方案。1月前,患者于医院复查时发现血肌酐升高,为求口服中药治疗来诊。刻下症见:乏力,偶有头晕,胃脘胀满,脚凉,下肢浮肿,入睡困难,小便泡沫,夜尿3～4次,大便两日一行、质干。舌质黯,苔薄黄腻,舌下瘀,脉沉。辅助检查:血肌酐107 μmol/L,尿素氮7.45 mmol/L,血糖5.97 mmol/L,尿蛋白(+)。诊断:糖尿病肾脏病IV期。中医诊断:消渴病肾病。辨证:气血不足,络脉瘀结,湿浊邪毒内停,兼有风邪。治法:益气养血,化瘀散结,利湿泄浊解毒,兼以祛风。处方:黄芪60 g、赤芍30 g、防风6 g、当归12 g、川芎12 g、丹参30 g、炒牛蒡子30 g、水蛭6 g、三七粉4 g、苏梗12 g、香附12 g、陈皮12 g、法半夏12 g、猪苓30 g、茯苓30 g、萆薢30 g、土茯苓30 g、僵蚕12 g、蝉蜕12 g、姜黄12 g、熟大黄12 g。30付,颗粒剂,水冲服,日1付。

二诊(2020年8月24日):服药后,下肢浮肿改善,胃胀减轻,偶有皮肤瘙痒,眠差,无夜尿频多,大便日一行,偏干。舌质黯,苔黄腻,舌下瘀,脉沉。辅助检查:血肌酐105 μmol/L,尿素氮7.42 mmol/L,尿蛋白(+)。予前方去苏梗、香附,加地肤子30 g、刺五加30 g、生白术30 g。30付,颗粒剂,水冲服,日1付。

三诊(2020年9月28日):双下肢无水肿,偶乏力,仍脚凉,大便日2次。舌质黯,苔薄黄,舌下瘀,脉沉。辅助检查:血肌酐96 μmol/L,尿素氮7.23 mmol/L,尿蛋白(-)。予初诊方去苏梗、香附,猪苓、茯苓减至15 g,加仙鹤草30 g、黄连12 g、肉桂3 g。30付,颗粒剂,水冲服,日1付。

后仍以此方加减续服,至今病情相对平稳。

按 肾主蛰,为封藏之本,主水,司一身之气化;脾主运化水湿,胃以通降为顺。患者消渴病日久,热伤气阴,久病及肾,络脉瘀结,肾络微型癥瘕形成。初诊时乏力、头晕、脉沉,为正气不足、气血亏虚之证;舌质黯、舌下瘀,为气不行血、瘀血内生之证;下肢浮肿,苔薄腻,为脾肾失职、水湿内停之证;小便泡沫,尿中有蛋白,为肾失封藏、风邪袭扰之证;血肌酐升高,为气化失司、浊毒内生之证。故选用当归补血汤益气养血,赤芍、川芎、丹参等活血化瘀,水蛭、三七粉散结通络,猪苓、茯苓淡渗利水,萆薢、土茯苓利湿去浊,升降散泄浊解毒,防风、牛蒡子祛散风邪,陈皮、法半夏、苏梗、香附等行气和胃。二诊时胃胀减轻,故去香附、苏梗,因其大便仍偏干,故加大剂量生白术益气生津以通便;因其偶有皮肤瘙痒,风邪表现明显,故加地肤子以利湿祛风止痒;因其眠差,故加刺五加安神以改善睡眠,为对症治疗。三诊时服药已2月,无胃胀,故予初诊方去香附、苏梗;双下肢不肿,水湿之邪减轻,故将猪苓、茯苓减量;因其仍有脚凉、眠差、苔黄,考虑存在上热下寒,故配合交泰丸以清上温下、交通水火;因其偶有乏力,气虚表现明显,故加仙鹤草扶正补虚而无助火之弊。后仍以此方加减续服,用药过程中始终围绕补虚、化瘀、利水、解毒、祛风等法,根据具体表现调整方中药物主次。该患者坚持长期服药,起到了保护肾功能、延缓疾病进展的作用。

8 小结

赵进喜认为,糖尿病肾病以“微型癥瘕”与“肾络伏风”为主要病机,涉及虚、瘀、水、毒、风等多个证候要素。糖尿病肾病早期即有脾肾气阴两虚,应益气养阴、健脾补肾,中后期则配合补血、助阳等法;活血化瘀常贯穿始终,兼以散结通络,根据临床具体情况配合益气活血、滋阴活血、行气活血等法;利水除湿以脾肾两脏为主,兼顾肺脏,水肿较甚时则疏利三焦,配合行气利水、活血利水等法;解毒应根据临床表现,辨清相兼之邪,采用不同解毒方法,肾功能不全时重视泄浊解毒,顾护胃气;治风应在辨别内风、外风及络脉伏风的基础上,配合益气、化瘀、利水、解毒诸法。临床上,从虚、瘀、水、毒、风入手,扶正祛邪,正邪兼顾,治疗糖尿病肾病常能取得较好的疗效。