难治性抑郁症患者血清神经生长因子水平与电休克治疗缓解的关系

贾 婷,宋 昭,化 振,刘光雄,李亚萍,王 瑾,吴兴曲

重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种持续情绪障碍,可能会造成严重后果,例如慢性病和自杀[1]。脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)在维持神经元的生命和实现其功能方面起着重要作用[2]。电休克疗法(electroconvulsive therapy,ECT)是MDD最有效的非药物治疗方法之一,临床缓解率超过85%,可影响神经传导,诱导神经内分泌和神经营养因子的改变[3]。BDNF被认为是难治性抑郁症(treatment-resistant depression,TRD)发生的候选机制之一[2],然而目前国内的文献中很少有关于TRD患者NGF水平及其与治疗关系的研究。本研究旨在调查血清NGF水平是否可以预测TRD患者对ECT的治疗反应。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2020-02至2021-12在我院收治的60例TRD患者(TRD组),男28例,女32例,平均年龄(32.27±9.34)岁。同期,从当地社区招募60例健康志愿者作为对照组,男34例,女26例,平均年龄(30.77±8.17)岁,均进行DSM-IV人格障碍临床定式检测(SCID)[4]。纳入标准:(1)年龄18～65岁;(2)根据ICD-10诊断为MDD;(3)严重抑郁症状[汉密顿抑郁量表(17-item Hamilton depression scale,HAMD-17)[5]评分≥20分];(4)经过至少两种不同机制的抗抑郁药物足量、足疗程、规范化治疗后仍无明显改善的TRD[6]。排除标准:(1)合并其他精神疾病;(2)既往有药物滥用/依赖或酗酒(酒精使用障碍筛查量表[7]评分≥8 分)或癫痫史的患者;(3)妊娠期或哺乳期妇女;(4)氯胺酮麻醉或ECT治疗禁忌证患者。本研究已经过医院伦理委员会批准,受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 ECT治疗 所有TRD患者均接受8次氯胺酮单独麻醉(0.8 mg/kg)ECT治疗,3次/周,连续3周,共8次治疗。在ECT治疗过程中,患者未使用精神类药物。根据年龄半量法确定每位患者的刺激强度[8],并使用Thymatron®Ⅳ设备(Somatics LLC,美国)对患者进行双颞ECT。

1.2.2 临床评估 使用HAMD-17[5]和简明精神病评定量表(brief psychiatric rating scale,BPRS)[9]分别在基线、第2、4、8次ECT治疗后评估抑郁和精神症状的严重性。抗抑郁反应定义为HAMD-17评分降低≥50%,抗抑郁缓解定义为HAMD-17评分≤6分[10]。

1.2.3 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清NGF水平 TRD组(基线以及第2、4、8次ECT治疗后)及对照组的血液样本均在一天中的同一时间段(上午10:00左右)采集。使用Cussabio®试剂盒根据说明书进行ELISA法检测血清NGF水平。

2 结 果

2.1 两组血清NGF水平比较 TRD组患者基线血清NGF水平显著低于对照组(10.22±4.74vs.29.44±11.32 pg/ml,t=12.130,P<0.001)。基线血清NGF水平诊断TRD的AUC为0.953(95%CI:0.919～0.987),约登指数为0.816,cut-off值为15.81 pg/ml,灵敏性及特异性分别为93.3%、88.3%(图1)。

图1 两组难治性抑郁下患者基线血清NGF水平诊断

NGF.神经生长因子;TRD.难治性抑郁症;ROC.受试者工作特征。

图2 难治性抑郁症患者基线血清NGF水平预测

2.2 不同抗抑郁缓解情况TRD患者比较 8次ECT治疗后,抗抑郁反应率为100%(60/60),抗抑郁缓解率为76.7%(46/60),根据抗抑郁缓解状态,将患者分为缓解组(n=46)及未缓解组(n=14)进行分析。两组患者的一般临床资料无显著统计学差异(P>0.05,表1)。

2.3 TRD患者血清NGF水平变化与治疗缓解的关系 在ECT治疗后,根据HAMD-17和BPRS测量,病情严重程度显著降低(均P<0.05)。重复测量方差分析结果显示:(1)不同时间点的血清NGF水平主效应差异有统计学意义(F时间=24.774,P<0.001)。(2)两组间患者血清NGF水平的主效应差异有统计学意义(F组别=28.575,P<0.001);基线及第2、4、8次ECT治疗后,缓解组血清NGF水平均高于未缓解组,尤其是在第8次ECT治疗后。(3)两组患者血清NGF水平变化趋势比较存在统计学差异(F时间×组别=6.680,P=0.001)。同时,两组患者不同时间点的HAMD-17、BRPS评分(F时间=17.838,286.263)及HAMD-17评分变化趋势(F时间×组别=9.458)也存在统计学差异(P<0.05,表2)。此外,未缓解组患者的血清NGF水平变化差值显著小于缓解组[3.20(2.10,4.73)vs.7.16(6.62,10.61),Z=-3.392,P=0.001]。

表2 两组难治性抑郁症患者不同时间点的血清NGF水平、HAMD-17及BRPS评分比较

2.4 血清NGF水平与TRD疾病严重程度之间的关系 经Spearman分析,血清NGF水平变化分别与HAMD-17评分变化、BPRS评分变化呈负相关性(r=-0.506,-0.409,P<0.05,表3)。

表3 两组难治性抑郁下患者血清NGF水平与HAMD-17评分、BPRS评分的相关性

2.5 基线血清NGF水平预测TRD患者ECT治疗缓解情况的效能 基线血清NGF水平预测TRD患者ECT治疗未缓解的AUC为0.750(95%CI:0.625～0.875),约登指数为0.475,cut-off值为7.97 pg/ml,灵敏性及特异性分别为71.4%、76.1%,图2。进一步校正年龄、性别、工作状态和婚姻状态后,经多因素Logistics回归分析,基线血清NGF水平>7.97 pg/ml仍是影响TRD患者ECT治疗缓解结局的独立危险因素(OR=0.765,95%CI:0.617～0.949,P=0.015)。

3 讨 论

ECT是治疗TRD最有效的非药物治疗方法,但其具体作用机制尚未完全明确,可能与调节神经内分泌、神经突触可塑性、神经发生等有关[3]。本研究中发现TRD患者在接受8次ECT治疗后,抗抑郁缓解率为76.7%,与既往报道的缓解率方法85%接近。缓解组及未缓解组TRD患者的血清NGF水平均随着ECT治疗呈上升趋势,但缓解组上升更显著。TRD患者的血清NGF水平变化分别与HAMD-17评分变化、BPRS评分变化呈负相关性,说明TRD患者血清NGF水平随疾病严重程度降低而上升。此外,我们还发现基线血清NGF水平具有独立预测TRD患者ECT治疗未缓解的效能。

抑郁症相关病理机制除了下丘脑-垂体-肾上腺轴活性升高的作用外,NTs/生长因子表达下调一直是近年来的研究重点,其表达变化可能与应激和抑郁反应中的神经元萎缩和丢失有关[11]。BDNF是目前研究较多的NTs之一[2]。BDNF和其他NTs被认为可促进新轴-棘突触形成和树突分支的发展,有助于调节神经元分化和调节突触传递[2]。增强突触发生和突触传递的治疗具有抗抑郁和减少神经元易损性作用[3]。ECT在神经可塑性、神经营养物质的释放和现有脑组织的再生水平上有影响[5]。既往研究发现,单独ECT治疗会急性和短暂地上调炎症细胞因子,另外这种刺激会导致包括BDNF在内的NTs的增加[12]。在本研究中,也检测到在TRD患者中血清NGF水平上升。

NGF为一种具有促神经细胞生长分化的NTs家族一员,可与神经系统内的许多其他靶细胞以及神经元外靶细胞相互作用,如肥大细胞、T和B淋巴细胞等。在动物模型和人类中,暴露于应激事件后,循环和大脑NGF水平发生显著变化[13]。在海马神经元中,NGF信号传导功能障碍诱导淀粉样前体蛋白C端片段的积累、淀粉样蛋白在细胞内的聚集以及神经元中淀粉样蛋白的释放增加[14]。Wiener等发现,与健康对照组相比,MDD及有自杀风险的MDD患者的血清NGF水平显著降低[15]。在本研究中,TRD患者的血清NGF水平也随着ECT治疗逐渐升高,符合上述研究的结论。

NGF作为一项生物学指标,在临床诊断和治疗抑郁症、预防自杀等方面起到指导作用[16]。在治疗方面,NGF水平改善可能作为抑郁缓解的标志[16]。本研究发现基线时血清NGF水平预测TRD患者ECT治疗未缓解的AUC为0.750,灵敏性及特异性分别为71.4%、76.1%,结果提示NGF预测ECT疗效有一定价值。

综上所述,在ECT治疗过程中,TRD患者血清NGF水平随疾病好转而逐渐升高,且基线血清NGF水平可作为预测TRD患者ECT治疗缓解情况的生物标志物,因此NGF可能是TRD的候选机制分子之一。然而本研究也存在一些局限性,例如,未动态检测NGF水平变化,未评估NGF与ECT认知功能损害副作用的关系,未对患者进行远期随访。未来需要开展远期随访研究,进一步观察NGF在ECT中的作用及机制。