IL-18和IL-37b对naïve CD4+ T细胞分化的影响及其在哮喘中的作用研究进展

王君灵 湛萌萌 谷芳秋 张钊龙 王思勤 何韶衡

1郑州大学人民医院、河南省人民医院过敏反应科（郑州 450003）；2锦州医科大学附属第一医院变态反应与临床免疫研究中心（辽宁锦州 121001）

过敏性哮喘（allergic asthma，AA），是一种主要由过敏原特异性IgE介导的呼吸系统最常见的慢性炎症性疾病，以反复发作性的喘息、胸闷、咳嗽和/或呼吸急促为主要症状。近年来，AA的患病年龄趋于年轻化，患病率逐年增加［1］。流行病学资料显示不同国家和地区AA的患病率为1% ～18%，已成为全球性的健康问题［2］。Naïve CD4+T细胞与抗原-MHC Ⅱ复合物相互作用后可根据其细胞因子微环境分化为特定的CD4+T亚型如Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg、Tfh2等进而参与AA（图1）［3-7］。白细胞介素（IL）-18［8-12］和IL-37b［13-16］分别与IL-18Rα/IL-18Rβ和IL-18Rα/IL-1R8结合后可能通过调控naïve CD4+T细胞分化及其亚型细胞的功能而在AA中起拮抗作用。鉴于此，本综述就IL-18和IL-37b对naïve CD4+T细胞分化的潜在影响及其在AA发病中的作用研究做一总结。

图1 Naïve CD4+ T细胞分化的相关亚型及其分泌的细胞因子和炎症介质在AA发病中的潜在作用Fig.1 The potential roles of naïve CD4+ T cell-differentiated subtypes,and the cytokines and inflammatory mediators produced from them in the pathogenesis of AA

1 CD4+ T细胞亚型在AA发病中的作用

如图1所示，Th2可通过分泌IL-4、IL-5和IL-13等，诱导B细胞分泌IgE、气道高反应性和嗜酸性粒细胞浸润［3］；Th9免疫应答可促进IL-9的分泌进而诱导气道重塑和嗜酸性粒细胞浸润［4］；Th17免疫应答可促进IL-17A的分泌和气道中性粒细胞募集进而诱导AA［3］；Treg减少可促进Th2免疫应答进而参与AA［5］。此外，有致炎和抗炎双重作用的Th22应答失调［6］及可分泌IL-4和IL-21的Tfh2的异常活化［7］也可诱导AA，而Th1可通过分泌IFNγ抑制IL-4诱导的气道炎症和重塑［3］。可见，Th2、Th9、Th17、Th22和Tfh2的过度免疫应答及Th1和Treg的免疫应答抑制在AA中起重要作用。

2 IL-18在AA发病中的作用及其对naïve CD4+ T细胞增殖分化的潜在影响

2.1 IL-18在AA发病中的潜在作用研究发现IL-18的基因多态性与AA发病密切相关，AA急性期患者体内IL-18水平升高，并与呼气峰值流速和AA的严重程度相关，而缓解期IL-18水平降低［17］；致死性AA患者肺组织炎症细胞、气道上皮细胞和平滑肌组织高表达IL-18［18］；AA鼠肺组织IL-18水平升高［19］；OVA诱导的IL-18-/-AA鼠气道重塑和慢性炎症减弱［20］；IL-18可加重呼吸道合胞病毒诱导的AA鼠的症状［21］。综上，IL-18在AA中起重要的致炎作用。

2.2 IL-18对naïve CD4+T细胞增殖分化的潜在影响如图2所示，既往研究［22］发现LPS可诱导AA患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）分泌IL-18，而IL-18可诱导AA患者PBMC产生IL-13［8］。IL-18单独或协同其他细胞因子和抗体可诱导T细胞活化并分泌IL-4和IL-13，诱导T细胞分化为Treg或Th17并调控Treg的功能，诱导Th1释放IFN-γ［9］，IL-18可协同IL-13通过CD4+T细胞诱导OVA致敏的AA鼠产生气道高反应性并加重肺部的炎症反应［10］。CD4+T细胞是IL-2和IL-18诱导AA的先决条件［11］，IL-18可诱导转输SpA免疫鼠引流淋巴结CD4+T细胞的野生鼠出现气道炎症［12］，提示IL-18可能通过诱导naïve CD4+T细胞分化进而参与AA。

此外，IL-18R1是儿童AA的潜在基因［23］，IL-18Rα信号在抗原诱导的CD4+T细胞的效应功能中起重要作用［24］，小鼠脾、风湿性关节炎患者PBMC和滑膜组织CD4+T细胞表达IL-18Rα［25-26］。总之，IL-18极可能单独或协同其他细胞因子和炎症介质通过诱导IL-18Rα+naïve CD4+T细胞分化参与AA发病。

3 IL-37b在AA发病中的作用及其对naïve CD4+ T细胞增殖分化的潜在影响

3.1 IL-37b在AA发病中的作用研究［13，27］显示AA患者体内IL-37b mRNA和蛋白的表达水平降低，抗CD3/CD28刺激AA患儿PBMC可进一步降低IL-37b蛋白的表达水平［27］。而IL-37b可降低LPS诱导的AA患儿痰液IL-1β、IL-6和TNFα的水平［13］，抑制AA患儿痰液细胞和支气管上皮细胞分泌TSLP［28-29］，抑制PGN诱导的人原代嗜酸性粒细胞和支气管上皮细胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2和CXCL8，并抑制NF-κB、PI3K-Akt、ERK1/2的活化及过敏炎症相关基因的转录［30-31］。综上，IL-37b在AA中起重要的抗炎作用。

3.2 IL-37b对naïve CD4+T细胞增殖分化的潜在影响研究［13］发现IL-37b可抑制LPS诱导的AA患儿痰液CD4+T细胞产生IL-17A，抑制IL-24以IL-17A依赖的方式诱导的AA患者中性粒细胞募集［14］，抑制TGF-β1诱导的气道平滑肌细胞增殖、迁移、上皮间充质细胞化生、IL-4和IL-13的表达［15］，抑制IL-4和IL-13诱导的成纤维细胞和气道平滑肌细胞STAT6的活化和CCL11的分泌；协同过敏原抑制AA鼠肺嗜酸性粒细胞浸润和CCL11的产生并降低气道高反应性［16］，抑制NF-κB和STAT3进而减轻OVA诱导的AA鼠的气道高反应性、炎症细胞浸润和上皮间充质细胞化生［15］，降低过敏原诱导的人源化NOD/SCID AA鼠血浆CCL11和IL-5的水平［30］，抑制过敏原诱导的AA鼠分泌TSLP［31］。此外，IL-37b对OVA致敏的IL-18Rα-/-和IL-1R8-/-AA鼠气道组织嗜酸性粒细胞浸润和杯状细胞增殖无影响［27］（图2）。综上，上述研究提示IL-37b可能通过IL-18Ra和IL-1R8抑制下游的NF-κB和STAT通路活化负性调控IL-18Rα+naïve CD4+T分化及Th2和Th17等亚型细胞的功能进而抑制AA发病。

4 结语和展望

综上所述，naïve CD4+T细胞分化后的CD4+T细胞亚型如Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh2等及其分泌的细胞因子和炎症介质在AA发病中起重要作用，IL-18和IL-37b可能通过调控naïve CD4+T细胞分化而分别参与AA的促炎和抗炎应答。然而，目前IL-18和IL-37b对AA患者血液naïve CD4+T细胞分化及其细胞亚型细胞因子和炎症介质释放的影响和潜在机制的研究尚未开展（图1）。鉴于此，有必要从蛋白和基因水平探讨IL-18、IL-37b和过敏原单独或协同刺激naïve CD4+T细胞后对naïve CD4+T细胞分化及其细胞亚型细胞因子和炎性介质分泌的影响，明确其调控naïve CD4+T细胞分化及其细胞因子和炎性介质分泌的机制。