国产创新药：密集出海，前景可期

薛宇

11月17日，亿帆医药发布公告，公司在研产品艾贝格司亭α注射液的生物制品许可申请获FDA通过。此前不久，君实生物的特瑞普利单抗以及和黄医药的呋喹替尼均取得FDA批准。不到一个月的时间内，国内已有三款新药在美国成功获批。

相比2022年出海接连遇阻，2023年可谓是中国创新药出海“丰收年”。中国创新药已经具备可与全球最强竞争对手同台竞技的技术实力，在国际上也实现了多个“首个” “首次”的突破，前景可期。

亿帆医药的艾贝格司亭α注射液于2023年5月6日国内上市，2023年11月17日获FDA批准上市，目前在EMA、巴西已完成原液现场核查。艾贝格司亭α注射液属于长效G-CSF药物，是全球首个双分子G-CSF Fc融合蛋白，用于预防及治疗肿瘤患者在接受抗癌药物出现的嗜中性粒细胞减少症，从而增强免疫系统抵抗感染的能力。根据IQVIA数据统计，2022年G-CSF全球市场为60.2亿美元，其中美国31亿美元，以原研产品培非格司亭为主；根据观研报告网数据，2020年中国已上市的G-CSF药物总营收约为97.31亿元，其中长效产品市场销售额为63.29亿元，占比约70%，预计长效G-CSF药物2030年销售规模达到135.37亿元。据西南证券预测，艾贝格司亭α注射液国内销售峰值有望超30亿元，海外销售峰值有望超20亿元。

值得说明的是，亿帆医药是中国境内唯一与原研G-CSF产品做对比临床研究的长效G-CSF产品，且与长效原研产品和短效原研产品进行头对头对比研究中均达到临床预设目标。根据NMPA核准的药品说明书及艾贝格司亭α注射液在中国、欧洲及美国分别开展的三项III期临床试验结果，在一些具有临床意义的指标上，其临床疗效优于原研短效升白药非格司亭和长效升白药培非格司亭。

呋喹替尼和特瑞普利单抗虽然未实施头对头研究，但由于目前存在大量未满足的治疗需求，因此顺利获得FDA批准。

和黄医药的呋喹替尼是美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体激酶的高选择性抑制剂。11月9日，和黄医药发布公告称，其合作伙伴武田取得呋喹替尼三线结直肠癌治疗的FDA批准，较原定的目标审评日期提早了超过20天。而在获批不到48小时内，当地时间11月10日，呋喹替尼已经开出首张处方。

这是因为转移性结直肠癌没有特别好的治疗方法，需求极为迫切。美国每年新增约15万例结直肠癌患者，约70%的结直肠癌患者会发生转移。转移性结直肠癌预后较差，其三线治疗仍是一大难题，美国近十年尚未有新的靶向疗法上市。呋喹替尼国际多中心研究结果显示，呋喹替尼在三线转移性结直肠癌中展现出更优异的疗效与安全性（非头对头）。根据CSCO诊疗指南，呋喹替尼已成为三线结直肠癌治疗I级推荐治疗方案。2022年呋喹替尼同适应症竞品瑞戈非尼全球销售额达6.45亿美元，曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）全球销售额达4.72亿美元，可见呋喹替尼海外潜在市场空间巨大。

此外，根据和黄医药与武田达成的独家许可协议，和黄医药将获得总额高达11.3亿美元的付款，其中4亿美元不可退回的首付款已于2023年4月收到，本次FDA获批触发了来自武田的金额为3500万美元的里程碑付款。呋喹替尼在欧洲的上市许可申请已于2023年6月獲确认，在日本的新药上市申请已于2023年9月完成提交；国内方面，呋喹替尼治疗二线胃癌于2023年4月新适应症补充申请获受理。

不同于上述两款新药，君实生物的特瑞普利单抗美国市场相对有限，君实生物或意图通过FDA的“背书”打开全球市场。10月28日，君实生物的合作伙伴Coherus收到美国FDA的通知，特瑞普利单抗复发/转移性鼻咽癌的全线治疗适应症已获批。鼻咽癌在美国属于罕见病，每年仅有2000例鼻咽癌新发患者，Coherus预估美国市场年销售额仅2亿美元。美国尚无疗法获批用于治疗鼻咽癌，特瑞普利单抗成为美国首款且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，填补了美国鼻咽癌的治疗空白。君实生物已就特瑞普利单抗与多个海外合作伙伴在超过50个国家达成商业化合作，包括鼻咽癌发病率最高的东南亚等地区。

FDA获批是创新药产品实力的有力证明。2023年前三季度，百济神州的百悦泽®（泽布替尼）销售净额8.77亿美元，相比上年同期的3.89亿美元增幅达125.79%，2023年有很大可能实现10亿美元的销售目标，成为中国首个 “十亿美元分子”。而其替雷利珠单抗则有望成为下一个成功出海的国产创新药。

国产创新药进步显著。从上述FDA获批的国产新药来看，虽然多数选择的仍然是热门靶点，但仍然可以做到头对头非劣效甚至优效。优秀的国产创新药不止于此，复宏汉霖自主研发的斯鲁利单抗是全球首个一线治疗小细胞肺癌的PD-1抗癌药，在极热门的PD-1赛道做到了全球畅销药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都未做到的事，是复宏汉霖最有潜力的出海品种之一。

不过，中国创新药不论是规模还是技术水平均与美国存在很大差距。美国在基础研究领域投入巨大，技术积累深厚，依然是全球原始创新最大的源头。目前，中国创新药仍然面临热门靶点集中等问题，还有很大的成长空间。

根据中航证券，2022年中国企业药物研发管线规模和美国2002年的水平大致相当，但近年来取得了较大的进步，从2015年开始，中国药物研发管线整体增速保持较高的水平，均超过30%，2019年甚至高达56%，远高于全球整体水平，同时也远高于美国水平。从不同的研发阶段来看，中国企业I期临床研究在近几年保持着更高的相对增速。截至2022年8月8日，研发总部位于中国大陆、正处在活跃的研发过程的药物中，临床前研究药物研发管线1929个，占51.9%；I期临床药物研发管线896个，占24.1%；II期临床药物研发管线529个，占14.2%；III期临床药物研发管线283个，占7.6%；在审状态药物研发管线71个，占1.9%。美国上述各阶段研发管线分别有5006个、1529个、1287个、508个、105个，占比分别为59.11%、18.05%、15.2%、6%、1.24%、0.4%。也就是说，管线规模方面，中国与美国临床前研究的差距最大；管线结构方面，与美国相比，中国药物研发管线临床前研究的占比相对较低，而I期临床、III期临床药物占比较高。

虽然国产创新药在研发方面已经取得长足进展，但与国际先进水平相比仍存差距。

而且，中国企业研发药物在作用机制上的集中度高于全球水平，最热门的30个作用机制所覆盖的药物数量占45.36%，而全球为35.93%。根据Pharmprojects，目前中国药物研发管线共涵盖607个靶点，其中最热门的30个靶点涵盖的药物占所有靶点涵盖的药物之比为24.7%，高于全球水平，而美国这一数据为11.6%，略低于全球水平，远低于中国水平。

中航证券指出，上述情况说明中国药物研发在较早期的原始创新上投入较弱，更关注相对成熟的药物。此外，中国药物研发管线中在机制上存在向热门赛道集中的情况。美国药物研发在靶点上涵盖较广泛，因此可能会有新的有潜力的靶点从中脱颖而出。

不同于难度明显更高的自主出海，License out才是中国创新药目前出海商业化的主要模式。近年中国创新药License out金额屡创新高，但还是面临“退货”、里程碑付款难以获得等多重考验。根据西南证券的统计，截至2022年5月，国内公司License out交易项目共149个，其中2020年呈现爆发式增长，实现42笔交易。2021年中国License out发展更是渐入佳境，53笔交易创下新高；从交易金额来看，据不完全统计，共23个License out项目总交易金额超5亿美元，其中5项超20亿美元，分别是科伦药业的7款ADC项目、康方生物的依沃西单抗、百济神州的欧司珀利单抗和替雷利珠单抗、荣昌生物的纬迪西妥单抗。不过需要说明的是，立即可得的首付款在总交易金额中仅占一小部分，后续里程碑付款才是“大头”，而要拿到里程碑付款并非一件易事，对国产创新药而言这将是一重大的考验。