无创呼吸机对急性缺血性脑卒中伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清炎症因子及认知功能的影响

徐玲 季晓宇 常焕显 刘丽艳 赵平 洪波 孔令胜 韩学聃 张晓 梁婷婷 刘美玲

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）的并发症，也是AIS 的独立危险因素[1]。OSAHS 因患者气道狭窄或阻塞而引起夜间睡眠打鼾、呼吸表浅、反复呼吸暂停及睡眠结构紊乱，导致低氧血症、高碳酸血症，从而触发诸如炎症反应、氧化应激反应及内皮功能损伤等一系列病理改变，不仅会影响患者神经、认知功能康复，还会增加脑卒中、心血管病的复发率及病死率[2]。有研究显示无创呼吸机双水平气道正压通气（Bilevel positive airway pressure，BIPAP）能够使上气道通畅，有效缓解呼吸暂停及低通气症状，改善患者的缺氧状态和微循环障碍，长期应用能够改善AIS 并OSAHS 患者的神经功能、认知功能及预后[3]。但目前有关研究[4～6]多存在样本量不足、BIPAP 疗程较短、缺乏预后随访等局限性。本研究采用PASS 软件计算临床研究所需要的样本量，应用BIPAP 治疗12 周后观察AIS 并OSAHS 患者的治疗效果及对其睡眠质量、炎症因子、血管内皮功能指标、认知功能及神经功能评分的影响，随访再发不良心脑血管事件12 个月，并分析了治疗12 周后睡眠质量、炎症因子、血管内皮功能指标与认知功能及神经功能评分之间的相关性，旨在为早预防、早发现和早治疗不良心脑血管事件提供临床指导及循证学依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2020 年10 月～2022 年8 月入住我院神经内科的AIS 伴OSAHS 的108 例患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（52例）和观察组（入组56 例，完成治疗52 例）。对照组给予常规治疗及康复训练，观察组在对照组基础上采用无创呼吸机BIPAP 治疗。入选标准：①发病时间≤72h。②同时满足AIS 和OSAHS 的诊断标准：AIS 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]的诊断标准，并经CT 或MRI 证实存在与症状相对应的病灶；OSAHS 诊断符合2011 年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南》[8]中的诊断标准，即夜间7h 多导睡眠图（Polysomnography，PSG）监测过程中，睡眠呼吸暂停及低通气反复发作＞30次，或呼吸暂停低通气指数（Apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h。③研究期间患者生命体征稳定，无严重智力、语言理解交流及行为能力障碍，能配合完成本研究的各项检查。④患者自愿参与本研究并签署知情同意书。本研究已获得我院医学伦理委员会审核批准（No.DF202106）。排除标准：①因OSAHS 正在接受口咽矫正器治疗或无创呼吸机治疗；②中枢性或混合性睡眠呼吸暂停综合征；③脑卒中后伴有失语、听力障碍、吞咽困难及任何程度的意识障碍，或合并球麻痹引起呼吸道分泌物增多，或其他神经功能障碍不能配合完成本研究的各项检查；④合并重症肌无力、格林-巴利综合征、脊髓小脑变性、运动神经元病、帕金森氏病及阿尔茨海默氏病；⑤伴有感染性疾病、恶性肿瘤、胸廓畸形、精神心理疾病及严重的心、肝、肾等器官功能衰竭；⑥合并急性耳鼻喉炎、肺炎、气胸、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病，或由于鼻息肉、鼻甲肥大、鼻中隔弯曲、舌根扁桃体增大、舌体肥大或舌后坠引起气道阻塞；⑦入组前14d 内曾服用过可能影响呼吸的药物，如镇静催眠类药物。

1.2 治疗方法对照组患者给予常规的脑血管疾病二级预防治疗和康复训练，包括嘱患者抬高床头、侧卧位睡眠、合理控制饮食、不使用镇静剂、戒烟酒、低流量吸氧，改善脑部血液循环及脑细胞代谢，抗血小板聚集，调脂、降压和对症治疗。观察组患者在对照组常规治疗基础上应用飞利浦伟康BPAP双水平无创呼吸机（型号：Dream Station Auto BPAP DS700，美国飞利浦伟康公司）治疗。选用合适鼻面罩，设定吸气压15～24cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），呼吸压8～14cmH2O。每天均使用呼吸机，白天为2h/次，2 次/d；夜间为每晚呼吸机连续治疗＞7h。院内治疗期间要教会患者正确熟练应用无创呼吸机，以保证患者出院后带机回家仍能坚持长期治疗。两组患者均治疗12 周。

1.3 观察指标

1.3.1 基线资料 记录所有患者性别、年龄、受教育年限、利手侧别、既往史、体质量指数、颈围、腰围、静息心率、收缩压、舒张压、FEV1/FVC、发病时间、脑卒中次数、脑卒中发病部位等基线资料。

1.3.2 多导睡眠呼吸监测（Polysomnography，PSG）两组患者均于治疗前（入院第2 天）及治疗12 周后应用美国飞利浦伟康多导睡眠记录仪Alice 6 进行PSG 监测，为了使电极牢固粘贴，检查前患者要剃须洁面，并注意24h 内禁止饮酒、喝浓茶及咖啡、服用镇静安眠药物。从晚上10:00 开始监测至第2 天上午6:30，监测时间＞7h。从收集的监测指标中筛选并记录以下指标：①睡眠结构指标，包括非快速眼球运动的快波浅睡眠（N1-N2）期占比；非快速眼球运动的慢波深睡眠（N3-N4）期占比；快速眼球运动睡眠（Rapid eye movements，REM）期占比及微觉醒指数（Micro-arousal index，MAI）。微觉醒指在非快速眼动睡眠过程中出现脑电图频率改变（持续时间必须3s 以上），包含θ 波、α 波和（或）频率＞16Hz 的脑电波，但不包括纺锤波。②睡眠质量指标，包括呼吸暂停低通气指数（Apnea hypoventilation index，AHI）、最长呼吸暂停时间（Longest apnea time，LAT）、最低血氧饱和度（Lowest pulse oxygen saturation，LSaO2）。AHI=（低通气次数+呼吸暂停次数）/h。为避免患者相互影响，采用1 例患者1 个监测室，并由同一组医护人员进行PSG 监测，并于第2 天上午9 时在患者精神饱满时由专业人员对其宣讲Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）的评分方法，并在专业人员监督下填写ESS 量表问卷，用于评价嗜睡程度。

1.3.3 实验室检测 两组患者分别于治疗前及治疗结束禁食12h 后于清晨空腹采集肘静脉血，置于乙二胺四乙酸二钠抗凝试管，离心（1 000g，4℃）15 min，分离上清液置于-80℃冰箱冷冻待检。检测血清炎症因子指标[白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）]及血管内皮功能指标[一氧化氮（Nitric oxide，NO）、内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）]水平。血清炎症因子指标采用酶联免疫吸附法，试剂盒为武汉华美公司生产；NO 采用硝酸还原酶法，试剂盒为南京建成生物工程研究所生产；ET-1 采用放射免疫法，试剂盒为大连Takara 公司生产。严格按照试剂盒说明书进行操作。应用罗氏Cobas b123 全自动血气分析仪（上海三崴医疗设备有限公司）测定。

1.3.4 认知功能及神经功能评分 认知功能分别采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）[9]及简易智力状态检查量表[10]（Mini-mental state examination，MMSE）进 行评估，满分均为30 分，分值越高表示认知功能越好。MoCA 评 分＜26 分 和（或）MMSE 评 分＜27 分为认知功能障碍；神经功能缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）[11]评估，满分为42 分，分值越高表示神经功能损伤越严重；日常生活活动能力采用Barthel 指数评估，满分100 分，分值越高说明日常生活自理能力越好，独立性越强。

1.3.5 再发不良心脑血管事件 观察随访治疗后12个月内两组患者再发不良心脑血管事件发生情况，包括再发脑卒中、急性冠脉综合征、心力衰竭、因病死亡。

1.4 统计学方法应用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验或连续校正t检验，组内比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用非参数Mann-Whitney U 检验；计数资料以n（%）表示，各组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。服从正态分布的计量资料采用Pearson 相关性分析，不服从正态分布的计量资料采用Spearman 相关性分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料观察组56 例患者中有4 例因无创呼吸机治疗不耐受而中途放弃治疗，余52 例完成治疗。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 睡眠结构治疗前，两组患者的N1-N2 期占比、N3-N4 期占比、REM 期占比及MAI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的N1-N2 期占比低于治疗前及对照组，N3-N4 期占比及REM 期占比高于治疗前及对照组（均P＜0.05）；对照组患者的MAI 低于治疗前，观察组患者的MAI低于治疗前及对照组（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后睡眠结构指标比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.01，bP＜0.05

2.3 睡眠质量治疗前，两组患者的AHI、LAT、LSaO2及ESS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的AHI、LAT 及ESS评分低于治疗前及对照组，LSaO2高于治疗前及对照组（均P＜0.01）；对照组患者的AHI 低于治疗前，LSaO2高于治疗前（均P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后睡眠质量指标比较

2.4 炎症因子及血管内皮功能治疗前两组患者IL-6、TNF-α 及NO、ET-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者血清IL-6、TNF-α及ET-1 水平均降低，且观察组较对照组降低更显著（P＜0.05），NO 升高，且观察组升高更显著。见表4。

表4 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（）

表4 两组患者治疗前后炎性因子水平比较（）

注：与治疗前比较，aP＜0.01

2.5 认知功能及神经功能治疗前，两组患者MoCA评分、MMSE 评分及NIHSS 评分、Barthel 指数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的MoCA 评分、MMSE 评分、NIHSS 评分及Barthel指数均较治疗前改善（P＜0.01），而观察组改善更显著（P＜0.01）。见表5。

表5 两组患者治疗前后认知功能及神经功能指标比较（，分）

表5 两组患者治疗前后认知功能及神经功能指标比较（，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.01

2.6 相关性分析治疗12 周后，将睡眠质量、炎症因子、血管内皮功能指标与认知功能及神经功能评分之间进行相关性分析，结果显示，所有指标的|r|均＞0.70，显示诸指标之间高度相关或极高度相关。见表6。

表6 睡眠质量、炎症因子、血管内皮功能指标与认知功能及神经功能评分的相关性分析

2.7 再发不良心脑血管事件发生情况及各指标的预测效能随访治疗后12 个月内，观察组患者再发不良心脑血管事件的发生率低于对照组（χ2=10.400，P=0.001）。见表7。

表7 两组患者再发不良心脑血管事件比较[n（%）]

3 讨论

目前，PSG 是OSAHS 临床诊断的“金标准”和疗效评判的可靠依据[12]。与正常人相比，AIS 并OSAHS 患者在睡眠结构方面表现为N1-N2 期占比、MAI 增加，N3 期和REM 期占比减少，造成患者白天嗜睡[13]；在睡眠质量方面表现为AHI、LAT、ESS 评分升高及LSaO2下降[14]。本研究结果显示，与对照组相比，治疗12 周后观察组患者的N1-N2期占比、MAI 减少，N3-N4 期和REM 期占比增加，AHI、LAT、ESS 评分下降，LSaO2升高，说明无创呼吸机可明显改善AIS 并OSAHS 患者的睡眠结构和睡眠质量。AIS 并OSAHS 患者夜间睡眠时反复发生的呼吸暂停、觉醒与间歇性缺氧可引起氧化应激反应，造成血管内皮细胞功能受损[15]（NO降低、ET-1 升高）及各种炎症因子的产生（IL-6、TNF-α 升高）[16]。治疗12 周后观察组患者的血管内皮功能明显改善（NO 升高、ET-1 降低）及各种炎症因子（IL-6、TNF-α）明显下降，提示无创呼吸机可通过改善患者呼吸功能、提高LSaO2来减轻机体的炎性反应，从而改善血管内皮功能。

相关性分析显示患者的睡眠质量、炎症因子、血管内皮功能指标与认知功能及神经功能评分之间存在高度相关或极高度相关。这是因为AIS 并OSAHS 患者因长期睡眠结构紊乱、交感神经过度兴奋、睡眠质量的下降，可继发氧化应激反应、炎症反应及血管内皮损伤，同时AIS 的发生加重了大脑缺氧，尤其是海马杏仁核结构进一步发生缺氧损害，加重了患者认知功能及神经功能损伤[17]。无创呼吸机采用的双水平持续气道正压通气能避免上气道塌陷，保证上气道持续通畅，通过增加肺泡通气量，促进CO2排出，提高了氧合效果，增加有效睡眠时间，改善了脑等重要脏器的缺氧状况，从而提高患者的认知功能和神经功能[18]。故本研究随访至治疗后12 个月，发现应用无创呼吸机可明显降低AIS 并OSAHS 患者不良心脑血管事件的再发率。

综上所述，应用无创呼吸机治疗AIS 并OSAHS临床效果显著，通过矫正异常睡眠结构、提高睡眠质量、减少呼吸肌做功、提高血氧饱和度、拮抗炎症反应、改善血管内皮功能，可以改善患者认知能力和临床预后。但本研究数据来源较局限，可能存在一定的选择偏倚，有待于进一步研究。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。