白癜风治疗的研究进展

黄钰洁 房祥芳 胥岩 王秀敏

白癜风作为一种获得性自身免疫性色素脱失性疾病，主要表现为表皮黑素细胞缺失引起的皮肤或（和）毛发的斑片状色素脱失，全球发病率为0.5%～2%，目前暂无治疗特效药。作为一种毁容性皮肤病，其给患者带来了严重的生理及心理影响，女性患者还往往伴发焦虑抑郁情绪。目前临床上常用的治疗方式为光疗及外用药物等，但都存在起效慢、易复发的问题。随着对白癜风基础研究的进展，近年来出现了大量新型治疗手段。本研究就白癜风治疗的最新进展做以下综述。

1 分子靶向药物

目前研究表明，白癜风发病主要与遗传因素、黑素细胞破坏、细胞因子、炎症、环境因素、自身免疫和氧化应激等有关，但具体分子机制尚不明确。

1.1 Janus 激酶（JAK）抑制剂Janus 激酶家族由JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2（TYK2）组成，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡的调控。细胞毒性CD8+T 淋巴细胞（CTL）作为白癜风黑素细胞破坏的最终效应细胞，产生干扰素（IFN）-γ 并使JAK 产生自身磷酸化，激活下游信号转导与转录活化因子STAT 调控细胞内基因表达活动，诱导包括CXC 趋化因子配体（CXCL）9、CXCL10 和CXCL11等在内的多种趋化因子活化，使CTL 被募集到表皮的黑素细胞中，同时CTL 产生更多的IFN-γ，形成一个正反馈环路，造成大量黑素细胞破坏。因此，特异性地阻断JAK-STAT 通路有可能通过减少CD8+T 细胞的募集，从而减少黑素细胞的破坏，促进皮损复色。

1.1.1 鲁索替尼 鲁索替尼是一种JAK 1/JAK2 抑制剂，2022 年鲁索替尼被FDA 推荐作为治疗非节段型白癜风的首个外用药[1]，但其作用机制尚不明确。研究发现，鲁索替尼可以阻断IFN-γ 及其下游效应分子JAKs，同时还抑制了人树突状细胞（DCs）的体外分化和迁移，并可显著下调 DCs 诱导的CD4+、CD8+T 淋巴细胞及杀伤性T 淋巴细胞活化，从而使黑素细胞破坏减少。在一项2 期临床试验中，157 例患者被随机分组接受外用浓度为1.5% bid，1.5% qd、0.5% qd、0.15% qd 的鲁索替尼乳膏或安慰剂治疗，除0.15%浓度外，其余使用鲁索替尼的患者均获得了良好的复色[2]。在该药的两项3 期双盲对照试验[白癜风局部应用鲁索替尼评价研究1（TRuE-V1）和2（TRuE-V2）]中，共纳入674 例非节段性白癜风患者，治疗24 周后实验组约1/3 患者达到面部白癜风面积评分指数（F-VASI）75，在治疗延长至52 周时，实验组50%患者达到F-VASI 75，并且随着治疗时间延长，F-VASI 50 和F-VASI 90指标也明显增高[3]。该药报道的不良反应主要有痤疮、瘙痒、鼻咽炎等。

1.1.2 托法替尼 托法替尼是JAK1/JAK3 抑制剂，可通过JAK1 抑制IFN-γ 的信号传导和CXCL10 的表达，同时还能降低白细胞介素（IL）-15 的水平，IL-15 可以刺激组织驻留记忆T 细胞分泌穿孔素、颗粒酶B 和IFN-γ，从而对黑素细胞产生破坏。Mobasher 等[4]报道了16 例白癜风患者每日2 次外用2%托法替尼乳膏，在面部白癜风患者中获得了良好的复色，其中1 例出现了面部痤疮样丘疹，停药后好转。Scheinberg 等[5]报道了1 例合并类风湿关节炎的女性白癜风患者，口服托法替尼5mg bid 连续治疗4 个月后关节肿胀和白癜风皮损均好转。在Song 等[6]进行的一项连续16 周口服托法替尼治疗白癜风的对照研究中，口服托法替尼的联合组的有效率及复色水平均显著高于对照组，仅有1 例患者使用托法替尼后出现了手足关节疼痛，停药后症状消失。Fang 等[7]纳入了3 例既往激素治疗无效的白癜风患者，使用托法替尼5mg qd 联合308nm 准分子激光治疗12 周后患者白癜风范围评分（VES）平均减少32.7%。

1.1.3 巴瑞替尼 巴瑞替尼是JAK1/JAK2 抑制剂，通过阻断JAK/STAT 介导的IFN-γ 信号，进而降低相关趋化因子CXCL9、CXCL10 的水平，延缓疾病的进展，从蛋白水平上促进酪氨酸酶活性来增加黑色素以及mRNA 水平上增加黑素生成相关基因的转录。李子航等[8]对8 例接受口服巴瑞替尼2mg qd 治疗的进展期白癜风患者进行了观察，经过3、6 个月治疗后，显效率分别为35.3%、55.9%，总有效率分别为67.6%、73.5%，其中肢端的疗效最差。Mumford 等[9]报道了1 例合并类风湿关节炎的白癜风患者使用巴瑞替尼代替托法替尼治疗类风湿性关节炎时皮损处出现了完全复色。国内外关于巴瑞替尼治疗白癜风的报道较少，目前正在进行的一项巴瑞替尼联合光疗治疗白癜风的2 期临床试验（NCT04822584）有望给我们带来更多的经验。

1.1.4 Ritlecitinib Ritlecitinib 是首个口服JAK3/TEC（肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶）抑制剂，体外研究和细胞试验表明Ritlecitinib 对JAK1/JAK2/TYK2 无影响，表明对IFN-γ/1 型IFN 信号转导没有直接抑制作用，Ritlecitinib 通过JAK3 激酶抑制Th1 和Th17 细胞分化以及通过TEC 激酶抑制NK 细胞和CD8+T 细胞的细胞毒功能以减少IFN-γ 的产生。Ezzedine 等[10]在2022 年发表的Ritlecitinib 2b 期临床试验（NCT03715829）中将患者随机分为5 个治疗组和1 个对照组，2 组接受Ritlecitinib 负荷剂量100mg/d 或200mg/d 治疗4 周，然后维持剂量50mg/d治疗20 周，未给予Ritlecitinib 负荷剂量的3 组分别给予50mg/d、30mg/d、10mg/d，共24 周，或给予安慰剂治疗24 周，结果表明，口服Ritlecitinib 对活动性非节段性白癜风患者是有效且安全的。其中在剂量安全范围内发生的不良事件主要是鼻咽炎、上呼吸道感染及头痛，因此，尽管现有研究表明Ritlecitinib 疗效尚可，但仍需进行更大规模的对照研究，以验证其有效性和安全性。

1.2 其他靶向药物

1.2.1 IFN-γ 抗体 IFN-γ-CXCL9/10-趋化因子受体3（CXCR3）轴可能在白癜风的发病机制中起关键作用，CD8+T 细胞产生IFN-γ，IFN-γ 与IFN-γR 结合激活了JAK-STAT 通路，导致皮肤中CXCL9 和CXCL10 的分泌增多，CXCL9 通过同源受体CXCR3 使CD8+CTL 细胞大量募集到皮肤，从而诱导黑素细胞凋亡，而CXCL10 增强其在表皮内的定位及其效应功能，通过正反馈环路增加炎症[11]。研究表明IFN-γ 与疾病活动相关，在非皮损和皮损周围皮肤中特别是在白癜风活动期，IFN-γ mRNA 表达增加。在白癜风小鼠实验中，每周2 次腹腔注射IFN-γ 中和抗体，连续注射5 周后观察到白斑复色并出现了CTL 细胞数量的减少。在白癜风患者中也观察到同样的现象，4 例接受皮内注射IFN-γ抗体的患者表现为治疗区域的复色。因此有必要开展更多的研究以进一步明确IFN-γ在白癜风中的作用，并研究IFN-γ 抗体是否有助于复色。

1.2.2 免疫检查点 机体生理情况下处于免疫平衡状态，黑素细胞在生理状态下也处于免疫耐受状态，在受到异常的免疫应激时免疫平衡状态被打破，黑素细胞免疫耐受破坏，从而导致白癜风。目前研究最为广泛的免疫检查点为细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）、T 细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3），在治疗其他疾病中产生的皮肤不良反应中，我们发现了免疫检查点有治疗白癜风的作用，如PD-1/PD-L1通路的抑制导致CD8+T 细胞的活化，进而加强对黑素细胞的杀伤导致白癜风皮损的发生。Miao 等[12]用PD-L1 融合蛋白治疗白癜风小鼠，每周腹腔注射3次，共6 周后达到了57.8%的复色，末次注射后8 周仍有显著的复色效果，且未发现明显的不良反应。

2 抗氧化剂

氧化应激也是白癜风发病的一个重要因素。皮肤是与环境接触的最大器官，当黑色素在紫外线照射或炎症后合成时，黑素细胞很可能产生过量的体内活性氧（ROS），ROS 可以攻击黑素细胞，诱导免疫反应并引起细胞凋亡，导致局部或全身皮肤色素脱失。此外，氧化应激还可以增加黑色素中的毒性产物的合成，从而促进儿茶酚胺释放，对黑素细胞造成免疫损伤。白癜风患者血液和皮损中ROS和丙二醛（MDA）水平显著升高，MDA 可以通过增强线粒体酶和呼吸链复合物的活性来增加ROS 水平，高ROS 水平可增加白介素-2 和B 细胞淋巴瘤-2等细胞因子水平，上调抗凋亡蛋白的表达，使T 细胞向抗凋亡表型转化，加重黑素细胞氧化损伤。随着对白癜风发病机制的研究深入，发现其与抗氧化信号通路有关，包括核因子E2 相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）、磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt（PI3K-Akt）、Wnt/β-连环蛋白、芳香烃受体（AhR）、p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPKs）等[13]。

2.1 辛伐他汀辛伐他汀是HMG-CoA 还原酶抑制剂，临床上常用于降低胆固醇，1 例血脂异常患者服用辛伐他汀后白癜风症状偶然改善。随后Chang 等[14]通过体外黑素细胞研究证实了辛伐他汀的抗氧化功能，用0.1～1.0mmol/L 的辛伐他汀预处理黑素细胞并暴露于强氧化剂H2O2，与正常黑素细胞相比，预处理后的黑素细胞活力增加，细胞凋亡减少。目前正在进行一项局部使用阿托伐他汀钙盐（1%）或辛伐他汀酸钠盐（1%）治疗活动期白癜风患者的随机对照试验，试验患者已招募完成[15]。

2.2 米诺环素米诺环素是一种半合成的四环素类抗生素，有抗菌、抗炎和免疫调节等作用。研究表明[16]，米诺环素通过p38 MAPK 途径保护黑素细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡，在体外实验中能够提高黑素细胞存活率，明显减轻H2O2和UVA 对黑素细胞的氧化应激反应，且与药物浓度成正比，因此米诺环素有可能成为白癜风治疗的潜在疗法。在一项纳入48 例非节段型白癜风患者的随机对照研究中[17]，与使用复方甘草酸苷片和308nm 准分子激光治疗对比，联合口服米诺环素100mg qn 的患者白斑复色效果更好，且随访24 个月后，米诺环素联合治疗组中仅1 例患者出现胃肠道不良反应。但在另一项米诺环素联合NB-UVB 治疗白癜风的试验中[18]，联合米诺环素并不能增强NB-UVB 治疗白癜风的疗效，且出现了异常颜色的色素沉着。因此还需要更多更大样本的研究来验证其有效性及安全性。

3 富血小板血浆

富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）是通过高速离心全血得到的血小板和血浆浓缩物，PRP 中血小板浓度通常超过1 000×109/L，其有效浓度约为全血细胞中血小板浓度的4～7 倍。研究发现，活动期白癜风患者血清中转化生长因子-β（TGF-β）水平降低，而PRP 中富含的TGF-β 可通过调节局部T 细胞免疫治疗白癜风。Parambath等[19]证实了PRP 中TGF-β 的存在对治疗稳定型白癜风有较好疗效。Chen 等[20]的Meta 分析共纳入670 例患者，与单药治疗相比，308nm 准分子激光或点阵二氧化碳激光联合PRP 治疗组的50%～100%复色反应率及临床复色改善明显更高。目前，PRP 尚未被真正投入临床使用，对于血小板和生长因子浓度均一的标准化PRP 制备方案和最优产品也难以达成一致，因此对于PRP 治疗白癜风的安全性及实用性还需进一步研究。

4 外科

外科治疗主要适用于稳定期难治性白癜风，外科手术方式主要包括组织移植和细胞移植两种方式[21]，组织移植常用方式有刃厚皮片移植、钻孔皮片移植、组织负压吸疱表皮移植和单株毛囊移植法等。细胞移植主要适用于大面积的白斑，常用方式包括自体非培养表皮细胞悬液移植法与培养黑素细胞移植法。Ju 等[22]在2021 年发表的一篇Meta 分析中的数据显示，手术治疗后的复色率大于90%，其中皮片移植为72.08%，吸疱移植为61.68%，非培养表皮细胞悬液移植为47.51%，培养表皮细胞悬液为56.82%。外科手术作为一种创伤性疗法极有可能引发同形反应，Liu 等[23]报道了1 例白癜风患者因使用吸疱法治疗引发供区出现了Koebner 现象，因此术前应进行详细评估，慎重选择手术患者及手术部位。

5 运动

白癜风作为一种Th1 介导的炎性疾病，体育锻炼具有抗炎作用，一项Meta 分析[24]表明体育锻炼后促炎细胞因子如IFN-γ、IL-8 减少，抗炎细胞因子IL-10 增加。运动能诱导Th1 细胞表达降低，Th1 产生IFN-γ 诱导包括CXCL10 在内的趋化因子的激活，促使CD8+T 细胞破坏黑素细胞。IL-10的抗炎作用也已被证实，其通过诱导Th2 的上调抑制Th1 细胞因子（例如，增加Treg 细胞数量和下调IFN-γ），IL-10 还能抑制APC 的抗原呈递，抑制CD8+T 的活化[25]。

6 饮食

由于白癜风患者体内高水平的自由基和免疫系统失衡，因此建议食用富含抗氧化剂的抗炎类食物，避免食用可能导致过敏反应或刺激的食物[26]。绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）兼具抗氧化和抗炎能力，能够调节T 细胞介导的免疫反应。银杏叶具有抗炎作用，其能降低环氧化酶活性和IL-8 以及血管内皮生长因子的表达，此外，由于情绪焦虑会加重白癜风，银杏的抗焦虑作用也可以减缓白癜风的发展。

7 心理治疗

白癜风患者常伴有焦虑抑郁情绪，对日常社交、学习、工作和生活都造成了巨大影响，尤其是皮损在暴露部位的青少年以及年轻女性患者，这种情况更为明显。精神压力使白癜风患者体内儿茶酚胺、神经肽和皮质醇水平升高，加剧了氧化应激损伤[27]。因此在患者就诊时应进行心理状态评估，积极关注患者心理健康状况，并将心理干预作为白癜风常规治疗的一部分。

目前白癜风治疗主要以外用药物及光疗为主，随着对白癜风发病机制的进一步研究，出现了越来越多的新型药物及治疗手段，但还需要更多更大量的临床研究来提供循证学依据以及安全性和有效性，期待未来能够有更多更有效的药物用于临床。