MEG3在模拟阿尔茨海默病的人神经元异种移植物中激活坏死性凋亡

神经元细胞丢失是阿尔茨海默病（AD）的一个关键特征，但其潜在机制仍不清楚。研究人员将人类或小鼠神经元异种移植到AD 小鼠模型的大脑中。只有人类神经元表现出缠结、Gallyas 银染、颗粒空泡性神经变性（GVD）、磷酸化的tau 血液生物标志物和大量的神经元细胞丢失。长非编码RNA MEG3 在人类神经元中大幅上调。这种神经元特异性长非编码RNA在AD患者中也是上调的。MEG3单独表达足以在体外诱导人神经元的坏死性凋亡。通过药理或基因操控受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3 或混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）来下调MEG3，可抑制人类神经元的坏死性凋亡，挽救异种移植人类神经元中的神经元细胞丢失。该模型提供了潜在的AD治疗方法，并揭示了人类对AD的特定易感性。