基于“态靶理论”辨治代谢相关脂肪性肝病*

郝琦,卢晨霞,李晓东,肖明中

1.湖北中医药大学中医临床学院,湖北 武汉 430065; 2.湖北中医药大学附属医院,湖北 武汉 430061; 3.湖北省中医院肝病科/中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室,湖北 武汉 430061; 4.湖北省中医药研究院,湖北 武汉 430074

代谢相关脂肪性肝病(metabolicdys function-associated fatty liver disease,MAFLD)目前已成为我国最常见的慢性肝病之一,发病率高达30%。MAFLD的发病与患者不良生活习惯、饮食结构密切相关,易合并肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病以及代谢综合征等多种慢性病,若不及时施加干预可能进展至脂肪性肝炎,进而诱发肝硬化、肝癌[1]。由于本病具有多病共存、临床终点进展缓慢等特性,新药研发面临诸多困难,目前尚无药物获批用于治疗本病[2],MAFLD的防治仍是一项巨大的挑战。

仝小林院士从事代谢病临床实践与研究多年,通过对病证结合、方药量效等领域的研究,着眼于患者临床表现与异常检查指标,中西结合,创新性地提出了“态靶理论”,实现了“宏观辨证”与“微观打靶”的统一,在糖尿病和代谢综合征等疾病的诊治中均取得了良好的治疗效果[3]。基于此,本文从“态靶理论”出发,探讨对MAFLD的认识及诊疗经验。

1 MAFLD的病因病机

1.1 形成基础——土壅木郁MAFLD病位在肝、脾、胃。生理状态下,脾为气血生化之源,肝木依赖脾土滋养得以升发,使肝木条达舒畅,不致刚烈;土性敦厚,非曲直之木而不达,脾土得肝木的疏达之性,则升降协调,运化功能健旺,二者相互为用,共同协调一身血液运行与气机升降[4]。若先天脾气不足,或平素饮食失节,久坐少动,易导致脾胃受损。如虞抟《医学正传》所言:“脾土之气敦阜,肝木郁而不伸。”脾失健运,水谷运化失调,则气血生化乏源,导致肝体不养,肝“用”不足;脾胃为气机升降之枢纽,中焦气机阻滞,不能助肝疏泄,则可致肝郁气滞,最终导致“土壅木郁”。“土壅”与“木郁”互为因果,导致气血津液输布障碍,饮食水谷壅滞中焦,中焦堆积的膏脂进一步化生为痰浊等病理产物,形成了本病的发病基础[5]。

1.2 病机关键——中满内热《素问·奇病论》曰:“肥者令人内热,甘者令人中满。” MAFLD患者多喜食肥甘厚腻,肥者腻而甘者滞,则脾胃失司,膏浊堆积,痰湿内生,壅滞中焦,形成中满。脾土壅滞,枢机不利,日久则化生内热[6]。此外,热邪耗伤津液,导致脉道不利,促进瘀血形成,瘀血形成后又可进一步影响气机运行及水津输布,形成恶性循环。最终,痰浊、湿热、瘀血互结于肝络,胶着难去而成本病。

2 MAFLD的辨治经验

2.1 调态疾病的发展是一个动态的过程,仝院士提出“慢病十态”,反映了人体内环境在疾病发展中的状态、态势,为中医认识疾病提供了独特视角[7]。通过对MAFLD发病过程的梳理,笔者将MAFLD归纳为“郁壅、湿热、瘀虚”三态[8]。

“郁壅态”患者由于过食肥甘厚腻,久坐少动或情志不畅等原因,导致胃纳太过,脾胃运化不及。长此以往,脾失健运,不能濡养肝脏,则肝失条达,疏泄失常,气血津液输布障碍,膏浊壅滞中焦。MAFLD患者多为“郁壅态”,此时辨治当分清虚实[6]。虚壅患者,多四肢纤细,以腹部肥胖为主,触诊腹部较为松软,如触棉花,腹部温度正常或偏凉,患者常见乏力、纳差、腹胀、语声低微等症状,舌淡红,苔白厚腻,脉沉或滑,治疗可选用健脾化湿之法,常用健脾渗湿汤或苓桂术甘汤加减。若患者舌体胖大,伴明显齿痕,提示脾虚湿困,可配伍厚朴15～30 g,砂仁10～20 g,豆蔻10～20g芳香燥湿;若大便黏滞,不成形,可加用炒白术、炒苍术各9～30 g;大便干结者,则改苍术为生白术45～60 g,以助脾为肠行津布液。实壅患者多以全身肥胖为主,触诊腹部较为紧实[9],按之结实而有弹性,如触鼓皮,腹部温度偏高,患者常见胃纳正常或饮食旺盛,伴有反酸、胃灼热、口苦、大便干结等症状,舌红,苔黄,脉弦,治宜健脾化痰,开郁泻浊,常用厚朴三物汤、枳实导滞丸加减。偏气郁者,配伍制香附9～15 g,郁金9～15 g,香橼9～15 g,佛手9～15 g理气开郁;偏食郁者,见腹胀、纳差、口苦、口臭等食积不化之症,可配伍焦山楂12～30 g,焦神曲12～30 g,陈皮9～15 g,枳壳9～15 g和胃消痞。

“湿热态”患者“土壅木郁”日久,膏浊堆积,痰湿内生,壅滞中焦,形成中满,日久化生内热,由“郁壅态”转化为“湿热态”。临证多见胸脘痞闷、身困肢重、小便黄、舌苔黄腻等症,结合患者症状,可依据三焦理论,以上中下焦分别论治,临床以中焦湿热最为常见。治疗以泻热解郁,利湿化浊为主。上焦湿热者,伴头晕、胸闷、眠差,治疗常用黄连温胆汤加减;中焦湿热以肝胆湿热为主者,症见口干、口苦、胁痛、肝区不适、倦怠乏力、纳差、苔黄厚腻、脉弦滑数,治疗常用茵陈蒿汤加减;中焦湿热以胃肠湿热为主者,症见口苦、口黏、厌油、体倦身重、大便黏臭、苔黄厚腻,治疗常用葛根芩连汤加减;下焦湿热者,伴大便腥臭,阴部湿疹、瘙痒,女性可见带下黄臭,月经不调,舌苔黄腻,脉滑数或濡数,治疗常用四妙散加减;三焦皆可见湿热者,可用三仁汤、三黄泻心汤加减。

“瘀虚态”多见于本病中后期。患者久病脏腑亏虚,热邪耗伤津液,导致脉道不利,进而瘀血形成,瘀血形成后又进一步影响气机运行及水津输布,形成恶性循环。“瘀虚态”患者瘀与虚夹杂,不可分开辨证,临证常见胁痛、失眠多梦、潮热盗汗、舌暗、有瘀斑、舌底络脉迂曲、脉弦涩等症状。治疗当以健脾益肾、活血祛瘀为主,常用补阳还五汤、失笑散合二陈汤加减,舌下络脉迂曲者可酌加赤芍9～30 g,川芎9～15 g。

2.2 打靶MAFLD患者临床生化指标检测中常见转氨酶异常,可能伴有血脂、血糖、尿酸、血压等指标升高,因此临证可选用靶药对异常生化指标进行针对性治疗。如转氨酶异常可配伍茵陈30～60 g,虎杖15～30 g,五味子30～45 g护肝降酶。现代药理研究表明,茵陈可通过保护肝细胞膜完整及通透性,从而防止肝细胞坏死、促进肝细胞再生[10];虎杖中的虎杖苷具有保护肝细胞、改善肝细胞脂肪变性的作用,同时可以调节糖脂代谢、改善胰岛素抵抗[11];五味子中含有大量的木脂素、多糖等,这些活性成分可修复急性肝损伤,具有明显的保肝作用[12]。

血脂异常可配伍决明子15～30 g,生山楂9～60 g,红曲3～15 g等药物化浊降脂。现代药理研究表明,决明子可以降低体内的胆酸-胆固醇类化合物,抑制外源性脂类的吸收[13];山楂和红曲可以抑制内源性胆固醇的合成,促进胆固醇的排泄[14]。

血糖异常可配伍黄连15～30 g,黄芩15～30 g,知母30～45 g等药物控制血糖。黄连中的小檗碱能够抑制糖异生,提高胰岛素敏感性,从而改善胰岛功能,发挥降血糖作用[15];黄芩的有效活性成分黄芩素和黄芩苷具有保护血管内皮的功能,对妊娠期糖尿病和糖尿病合并心血管疾病患者有较好作用[16];知母中的知母皂昔A、知母皂昔B亚和芒果昔含可以升高胰岛敏感指数水平,改善胰岛素抵抗[17]。

血压过高可配伍夏枯草30～60 g,钩藤15～30 g,牛膝15～60 g等药物改善血压。现代药理学研究表明,夏枯草配伍钩藤具有保护心肌细胞免受损伤,改善心肌纤维重构的作用[18];牛膝具有抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集等作用,能够有效降低血压[19]。

2.3 调畅枢机,升清降浊《素问·举痛论》曰:“百病生于气也。”脾胃为气机升降之枢纽,中焦受困致枢机不利,大气不转,膏浊、水湿滞而不行,治疗当调畅气机,以通为用。“肝为刚脏,非柔润不能调和”,在选用理气药时,不宜选择性味过于峻烈的药材,临证常以佛手15～30 g,大腹皮15～30 g,香附15～30 g,枳实10～20 g等和缓之品合用,调节全身气机;同时配伍柴胡3～9 g,郁金6～15 g,一则柴胡有升举阳气之功,可升发脾胃清阳;二则疏肝解郁,使肝气条达,则枢机得畅[20]。气机通畅,气血津液输布正常而百病不生也。

3 典型验案

患者,男,18岁。初诊:2022年4月24日。因“体质量进行性增加8年”就诊。刻下症:患者诉食欲旺盛,自觉汗出明显,活动后加重,大便溏,每日 2～3次。舌红,苔黄腻,脉沉滑。体格检查:体质量166 kg;体脂率51%;血压:140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。辅助检查:谷丙转氨酶 81 U·L-1;谷草转氨酶 44 U·L-1;谷氨酰转肽酶 62 U·L-1;三酰甘油2.15 mmol·L-1;高敏C反应蛋白 5.53 mg·L-1;糖化血红蛋白 5.7%;空腹胰岛素64.44 mIU·L-1;脂肪衰减指数365 dB·m-1;肝脏硬度13.1 kPa。西医诊断:MAFLD、高脂血症、胰岛素抵抗。中医诊断:肝癖;湿热态;三焦湿热证。治法:清热泻火,理气化湿。方药:三黄泻心汤加减。黄连、黄芩各20 g,熟大黄、大枣、生姜各10 g,姜厚朴、麸炒枳实、大腹皮、醋香附、佛手、鬼箭羽各15 g,茵陈、虎杖、醋五味子、薏苡仁、泽泻各30 g。

2022年5月14日二诊:服上方3周,患者体质量从166 kg下降至158.8 kg,食欲仍佳,多汗,舌红,苔黄腻,脉沉。守上方,黄连、黄芩加至30 g,薏苡仁加至60 g,继服。其间每周配合温阳益气膏进行间歇性禁食。

2022年8月7日三诊:体质量从158.8 kg下降至133.3 kg。复查谷丙转氨酶 55 U·L-1,三酰甘油 2.26 mmol·L-1,肝脏硬度9.9 kPa,脂肪衰减指数342 dB·m-1。刻下症见多汗,余无不适,舌红,苔黄腻,脉沉。守二诊方,黄芪加至60 g,加牛膝、山药各60 g,炒莱菔子、菟丝子、炒决明子、垂盆草各30 g,盐车前子、鹿衔草各20 g,干姜10 g,去生姜、五味子、鬼箭羽、薏苡仁、泽泻、虎杖。

2022年11月29日四诊:上方加减服用3个月,患者体质量下降至115.4 kg,食欲下降至原有的50%,汗出明显好转。复查肝脏硬度 5.5 kPa,脂肪衰减指数271 dB·m-1。停用代煎中药,改用丹山消脂颗粒。

按语:患者长期饮食不节,膏脂痰浊积聚,形成肥胖,气机升降失调,壅滞中焦,湿热聚而化火,膏浊入血,见高胰岛素血症、高三酰甘油症、脂肪性肝炎。患者胃肠腑俱实,积滞较甚,治疗重在清热泻火,恢复气机运转,宜采用通腑泻热之法,给邪热以出路。方随法立,以三黄泻心汤为主方,清泻三焦火热,配合化气方行气、增强胃肠动力助糟粕下行,佐以生姜辛开苦降,另加用茵陈、虎杖、五味子护肝降酶,鬼箭羽调节血压。其后复诊,患者热象渐弱,汗出减少,腹部由硬变软,体质量、肝脏硬度值显著下降,查体发现患者血压140/90 mm Hg,余无不适。考虑患者胃肠湿热减轻,此时治病当求其本,加用山药、黄芪平补脾胃之气,同时取黄芪益气固表之功防止患者过汗损伤阳气。此外黄芪性温,可辅助干姜佐制黄连、黄芩苦寒之性,防伤脾阳。针对血压偏高,加用牛膝补肝肾,引火下行。患者历时7个月纯中药治疗,成功减去30%体质量,转氨酶、血压、血脂、肝脏硬度、空腹胰岛素等指标均恢复正常。此案在“态靶理论”指导下,首先辨别患者之“态”,其后根据患者症状态下分证,并对其异常生化指标进行针对性打靶治疗,临证取得良好疗效。

4 结语

目前,MAFLD尚无特效药物治疗,以控制饮食、增加运动为主的生活干预仍是MAFLD治疗的一线措施。因此,本文旨在基于“态靶理论”,探索更多有效的MAFLD治疗方法。通过对MAFLD发展状况的梳理,结合临床经验和药理学研究成果,将MAFLD分为“郁壅态、湿热态、瘀虚态”三态,有利于确定MAFLD的整体治疗方向;根据患者的临床症状和异常指标,辨识患者的症靶和标靶,从而选择有效的靶向药物,优化个性化的诊疗方案。在未来的临床实践中,应重视探索有效的靶药,提高临床治疗的精准性,从而推动MAFLD及其相关代谢疾病治疗方案的优化。