基于超声指标和临床资料的列线图预测糖尿病肾病高风险患者疾病进展的价值

赵 峰张 伟 丁 颖 晏文娟 张 韬

近年来，微量白蛋白尿（microalbuminuria，MAU）作为早期糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）传统标志物的有效性出现争议［1］。一项关于合并MAU的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的临床干预研究［2］显示，31%的患者经过约8 年的积极治疗后仍进展为大量白蛋白尿，表明部分合并MAU的糖尿病患者肾脏可能已受到不同程度损伤［3］。而在出现MAU 前识别DKD 高风险患者并进行积极干预可有效逆转疾病进程。2020 年卫生部激素与发育重点实验室提出了易于临床推广的DKD 风险预测模型［4］，但其无法评估高风险患者进展至DKD 所需时间，且难以动态评估DKD 风险变化。本研究应用该预测模型筛选DKD 高风险患者并进行为期2 年的随访，基于超声指标和临床资料构建列线图模型动态评估其2 年内出现疾病进展的风险。

资料与方法

一、研究对象

前瞻性选取2019 年6 月至2020 年6 月于我院就诊的T2DM 患者2173 例，依据卫生部激素与发育重点实验室提出的DKD 风险预测模型，将评分≥16 分的患者定义为DKD 高风险［4］。筛选出443 例符合DKD 高风险标准的患者进行随访，其中男248例，女195例，年龄42~73岁，平均（56.3±9.1）岁，体质量指数（BMI）18.2~31.2 kg/m2，平均（25.33±3.66）kg/m2。纳入标准：①年龄40~75 岁；②尿白蛋白和估算肾小球滤过率（eGFR）均正常；③均能配合完成相关检查且资料完整。排除标准：①基线资料及随访期间发现急性肾损伤、原发性肾小球肾炎、尿路感染、尿路结石等其他可能影响肾功能的疾病；②检查资料不完整。本研究经我院医学伦理委员会批准（GMEC-KY-2020010），所有患者均知情同意。

二、仪器与方法

1.超声检查：使用GE Logiq S 8彩色多普勒超声诊断仪，凸阵探头，频率3.5 MHz。患者取侧卧位，先使用二维超声观察肾脏大小、形态，然后使用CDFI 观察肾内动脉血流分布情况，脉冲多普勒测量肾主动脉、肾段动脉、肾叶间动脉收缩期最大血流速度及舒张期最低血流速度，计算肾主动脉阻力指数（MRI）、肾段动脉阻力指数（SRI）、肾叶间动脉阻力指数（IRI）。所有指标均由2 名具有10 年以上工作经验的超声医师重复测量3次，取平均值。

2.临床资料收集：收集患者年龄、性别、BMI、糖尿病病程、吸烟情况，以及是否合并糖尿病视网膜病变（DR）、高血压、血脂紊乱；实验室检测其糖化血红蛋白（HbA1c）、尿白蛋白与肌酐比值（UACR）及eGFR。血脂紊乱诊断标准（至少符合下列1 项）［5］：空腹总胆固醇≥5.2 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇≥3.4 mmol/L、甘油三酯≥1.7 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇<1.0 mmol/L。

3.肾功能评估：以患者随访前UACR 和eGFR 为基线数据，每次随访重新评估患者肾功能。至少符合下列1项即诊断为DKD：①排除干扰因素的情况下，3~6个月内的3 次检测中至少2 次UACR ≥30 mg/g 或尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h；②eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2，并持续3个月以上［6］。

4.随访情况：本研究随访时间为2021 年1 月至2023 年1 月，以DKD 确诊为随访终点事件。若患者在随访期间未确诊为DKD，则至少随访2 次（2 次检查时间需间隔12 个月以上）。根据随访结果，将出现终点事件的患者归为DKD 组，未出现终点事件的患者归为非DKD组。

三、统计学处理

应用SPSS 22.0、MedCalc 19.2.1 及R 4.2.1 统计软件，先采用Shapiro-Wilk 检验评估计量资料是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以±s表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例或率表示，采用χ2检验。采用单因素和多因素COX 回归分析筛选DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的独立危险因素，并构建列线图模型。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价模型的区分度，曲线下面积（AUC）比较采用Delong检验；采用校准曲线评估模型的拟合优度，并进行Hosmer-Lemeshow 检验；采用临床决策曲线评估模型的临床净收益。P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

最终371 例DKD 高风险患者完成随访，其中DKD组63 例，非DKD 组308 例。DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的发生率为16.98%。患者筛选及模型构建与验证的工作流程见图1。

图1 患者筛选及模型构建与验证的工作流程图

一、两组超声指标和临床资料比较

DKD组年龄、糖尿病病程、HbA1c、IRI、基线UACR及合并DR、高血压、血脂紊乱占比均高于非DKD组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1和图2。

表1 两组超声指标和临床资料比较

图2 两组IRI测量图

二、DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的单因素和多因素COX 回归分析

将两组比较差异有统计学意义的超声指标和临床资料纳入单因素和多因素COX 回归分析，结果显示糖尿病病程、IRI 及合并DR、高血压均为DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的独立危险因素（均P<0.05）。见表2。

表2 DKD高风险患者2年内出现疾病进展的单因素和多因素COX回归分析

三、ROC曲线分析

ROC 曲线分析显示，糖尿病病程、IRI 及合并DR、高血压预测DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的AUC 分别为0.639（95%可信区间：0.587~0.688）、0.660（95%可信区间：0.609~0.708）、0.624（95%可信区间：0.572~0.673）、0.640（95% 可信区间：0.588~0.688）。见图3。

图3 各独立危险因素预测DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的ROC曲线图

四、列线图模型的建立与验证

基于上述独立危险因素构建预测DKD 高风险患者2年内出现疾病进展的列线图模型（图4），列线图中每个预测因素的HR值分配对应的分数，通过计算4个预测因素的总分评估DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的风险，概率>0.5提示进展风险高。

图4 预测DKD高风险患者2年内出现疾病进展的列线图模型

ROC 曲线分析显示，列线图模型预测DKD 高风险患者2 年内出现疾病进展的区分度较好，AUC 为0.783（95%可信区间：0.738~0.824），高于各因素单独应用（均P<0.05）；校准曲线显示列线图模型的拟合度较好（χ2=6.392，P=0.592）；临床决策曲线显示列线图模型具有良好的临床净收益，表明其在临床决策方面具有良好的应用价值。见图5。

图5 列线图模型预测DKD 高风险患者2年内出现疾病进展的ROC 曲线图（A）、校准曲线图（B）及临床决策曲线图（C）

讨论

MAU 的不稳定使其作为DKD 早期标志物的可靠性受到质疑，研究［7-8］表明即使在MAU 阶段进行临床干预，也有部分患者无法逆转或延缓DKD 的进展。这是由于在MAU阶段，某些患者已经出现了肾小球基底膜增厚、系膜扩张等结构性改变，使得干预效果受限［9-10］。虽然卫生部激素与发育重点实验室已提出DKD 风险预测模型，但其在评估疾病进展时间和动态风险方面存在局限。本研究通过综合分析患者的超声指标和临床资料，收集2年的随访数据，构建了新的列线图模型，旨在动态评估DKD高风险患者短期（2年内）出现疾病进展的风险，从而在MAU 升高前的亚临床阶段实施早期干预。该阶段eGFR 仍正常，肾小球滤过功能尚未受到损坏，有利于更好地逆转疾病进展［11-12］。同时，客观的预测风险值也可以进一步提高患者的治疗依从性，有助于临床动态评估患者出现疾病进展的风险，延缓甚至阻止高风险患者进展为DKD。

虽然从众多糖尿病患者中识别出短期内可能会进展为MAU的高风险患者具有重要的临床意义，但是由于该人群基数较大且疾病进展缓慢，因此仍然具有挑战性。本研究采用单因素和多因素COX 回归分析最终筛选出4 个独立危险因素，发现除了常见的临床资料（糖尿病病程、合并高血压和DR）外，IRI是唯一反映DKD 高风险患者短期内出现疾病进展的超声指标。分析原因为：DKD 主要损伤肾脏微血管，其发生发展必然会导致肾脏血流动力学改变［13］。正常情况下，肾动脉血流呈分支状，DKD 导致的肾脏血管损伤往往从末梢逐渐向主干方向发展［14］，因此检测靠近末梢且走行平直的肾叶间动脉对于发现早期肾损害更敏感。在DKD 极早期，肾小球增大且基底膜增厚，导致肾小球滤过率高，此时阻力指数往往较低。随着疾病进展，肾损害加重，肾小球逐渐硬化，导致肾脏血流灌注下降，阻力指数逐渐增高，当疾病发展至MAU阶段时，阻力指数通常超出正常范围［15-16］。因此，IRI可以作为一项有效评估DKD 高风险患者短期内出现疾病进展风险的指标。

本研究所构建的列线图模型可动态评估短期内出现疾病进展的DKD 高风险患者，为临床医师提供一种直观且可靠的工具。该模型具有较好的区分度（AUC为0.783），与卫生部激素与发育重点实验室提出的模型相似［4］。值得强调的是，本研究构建的列线图模型是在卫生部激素与发育重点实验室的预测模型基础上完成的，目的是对其进行完善，使其能够动态评估DKD 高风险患者短期内出现疾病进展的风险，该模型在区分度、拟合度和临床适用性方面均表现出较好价值。该模型可通过每年的随访动态分析DKD 高风险患者的疾病进展风险，当患者总分>150 分时，提示其在未来2 年内出现疾病进展的概率>50%，为临床制定有针对性的干预措施提供了依据。临床医师可以针对此类高风险患者制定更合理的治疗方案，以延缓疾病进展；若第2 年该患者的总分降低至150 分以下，说明治疗方案有效；反之，则可能需要采取更积极的干预措施。

本研究的局限性：①患者临床资料的采集来自常规检查，未针对研究需要设计更有针对性的检查，可能遗漏部分重要指标（如肾皮质硬度），从而影响模型的预测价值；②本研究为单中心研究，样本量有限且随访时间仅2 年，可能会限制临床全面了解DKD 高风险患者的疾病进展。今后可开展多中心、前瞻性队列研究并延长随访时间，以更准确地评估DKD 高风险患者的疾病进展情况，提高预测模型的准确性和实用性。

综上所述，基于超声指标和临床资料构建的列线图模型能较好地识别2年内可能出现疾病进展的DKD高风险患者，从而在MAU升高前的亚临床阶段实施早期干预，有望延缓甚至阻止高风险患者进展为DKD，具有较好的临床应用价值。