中医药治疗腰椎间盘突出症的临床试验注册现状分析

秦晓宽 孙 凯,2 孙传睿 肖想玉,3 魏 戌,2 朱立国,2

(1 中国中医科学院望京医院,北京,100102; 2 中医正骨技术北京市重点实验室,北京,100102; 3 山东中医药大学第一临床医学院,济南,250355)

腰椎间盘突出症(Lumbar Disc Herniation,LDH)是在腰椎间盘突出的病理基础上,由突出的椎间盘组织刺激和(或)压迫神经根、马尾神经所导致的临床综合征,表现为腰痛、下肢放射痛、下肢麻木、下肢无力、大小便功能障碍等[1-3]。因其有致残的风险,导致缺勤、医疗资源负担和其他社会成本显著增加,给人民带来了巨大的经济负担和精神负担。中医药在减轻LDH患者疼痛、改善功能方面具有独特优势,且日益受到世界各国的关注[4],相关研究数量不断增长,但仍缺乏高质量循证医学证据,阻碍中医药国际化推广应用。

2005年,世界卫生组织(World Health Organization,WHO)成立了国际临床试验注册平台,强调所有临床研究在招募首个受试者前均应进行注册,接受方法学和伦理学的双重审查,注册不仅可发现研究中潜在的问题,从而提高研究质量,还可减少不必要的重复[5]。中国临床试验注册中心[6](Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)和美国临床试验注册中心[7](ClinicalTrials.gov)均为国际临床试验注册平台认证的一级注册机构,也是中医药临床研究注册的主要平台。有研究表明,随着政府对中医药的重视,以及中医药国际影响力上的提升,中医药临床研究注册数量呈增多趋势[8]。本研究基于ChiCTR和ClinicalTrials.Gov平台注册的中医药治疗LDH临床试验情况,分析总结基本特征和报告质量,明确中医药治疗LDH临床试验注册现状,探讨如何更好地实现LDH中医药临床试验的规范化,为进一步开展相关临床试验提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以ChiCTR和ClinicalTrials.gov2个数据库为检索平台。收集与中医药治疗LDH相关的临床注册研究,中文检索词包括:腰椎间盘突出症、腰突症、中医、中医药、针刺、推拿、中成药、拔罐、艾灸等;英文检索词包括:lumbar disc herniation,Traditional Chinese medicine,TCM,acupuncture,tuina,Chinese patent medicine,cupping,moxibustion等。检索方式采用基本检索结合人工筛选,检索时间为建库至2023年5月31日。

1.2 纳入标准 1)受试者为LDH确诊病例;2)研究类型不限定,干预措施或暴露因素需包含中医药疗法;3)发表语言为中文或英文;4)所属国家、招募情况等不限定。

1.3 排除标准 1)注册信息有误;2)在不同注册平台重复注册的研究仅保留信息较完整的1项;3)注册已撤回或注销。

1.4 资料提取 由2名研究者独立筛选所注册研究并提取资料,如遇分歧则共同讨论或通过与第三方协商解决。研究筛选时首先通过阅读题目排除明显不符合要求的注册信息,进一步阅读全文明确是否可以纳入。资料提取内容包括3方面。1)注册研究的基本信息:研究题目、注册号、注册时间、注册国家地区、注册机构、经费来源。2)研究内容:研究设计类型、研究对象、干预措施、对照措施、主要结局指标、次要结局指标、随机方式、盲法、研究中心数量、样本量。3)其他:注册状态、伦理审查等。利用Microsoft Excel 2019录入数据,并进行整理统计。

2 结果

2.1 检索结果 共检索到相关研究179项,经逐级筛选,最终纳入的研究为87项,其中在ChiCTR注册的研究为78项,在ClinicalTrials.Gov注册的研究有9项。见图1。临床试验均应在开始征募受试者前或纳入第1例受试者之前申请注册,在此之后申请注册均为补注册,纳入研究中补注册共6项。

图1 筛选流程

2.2 纳入研究

2.2.1 注册时间 中医药治疗LDH相关临床试验注册数量偏少,但整体呈上升趋势。第1个相关研究于2009年在ChiCTR上进行注册(注册号:ChiCTR-TRC-09000519)。2010、2011年均无相关临床研究注册,2012—2018年注册量较少但稳中有升,2019年起注册量逐步上升,2021年注册量较2020年略有下降,2022年注册数量最多(18项)。见图2。

图2 中医药治疗LDH临床试验注册时间分布

2.2.2 注册地区及机构 87项纳入的研究中,7项为韩国研究者注册,其余均为中国研究者注册。国内共涉及17个省级行政区,其中注册研究数量最多的是上海市(28项)和北京市(17项)。见图3。研究实施机构为高校及其附属医院者占78.16%(68/87),其中注册数量≥4项的有5家单位:上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院(13项)、上海中医药大学附属曙光医院(6项)、甘肃省中医院(5项)、中国中医科学院望京医院(4项)、北京中医药大学第三附属医院(4项)。

图3 中国中医药治疗LDH临床试验注册地区分布

2.2.3 经费资助 纳入研究中有83项获得经费资助,来源主要为地方财政。见图4。国家财政涉及国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家中医药管理局资金;地方财政涉及各省/市卫健委、科学技术委员会、科技厅、中医药管理局及上海市申康医院发展中心经费;有2项研究仅说明来源于课题经费,未指出具体来源。

图4 中医药治疗LDH临床试验经费资助情况(项)

2.3 纳入研究具体特征和质量

2.3.1 研究设计类型 纳入的87项研究中以干预性研究为主(78项),另有9项观察性研究。随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)是占比最高(78/87,89.66%)的研究设计类型,另有4项队列研究,5项单臂研究。

2.3.2 单/多中心和样本量 纳入的87项研究中单中心研究占70.11%(61/87),另有4项研究为2个中心,11项研究为4个中心,5个及9个中心的研究各3项,1项研究为13个中心,此外有4项研究未报告中心数量。

各研究样本量为20～1 092例,样本量≥400例的研究占8.05%(7/87)。见表1。

表1 中医药治疗LDH临床试验样本量分布

2.3.3 干预措施 纳入的87项研究干预措施涉及单纯手法、针刺、电针、中药复方口服、中成药(腰痹通胶囊、金天格胶囊、追风透骨胶囊)、针刀、牵引、中医传统功法、拔罐、艾灸及其组合或联合西药,对照措施主要有西药(非甾体抗炎药、腺苷钴胺)、中成药、安慰剂、手法、针刺、假针刺等。

2.3.4 结局指标 纳入的87项研究结局指标可分为7类:1)疼痛或不适:腰痛、腿痛,采用视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale,VAS)、营养风险筛查(Nutritional Risk Screening,NRS)、简化McGill疼痛询问量表测量;2)腰部功能障碍评分:Oswestry功能障碍指数(Oswestry Disability Index,ODI)、日本骨科协会(Japanese Orthopaedic Association,JOA)评分、改良日本骨科协会(modified Japanese Orthopaedic Association,mJOA)评分、Roland-Morris功能障碍调查表(Roland-Morris Disability Questionnaire,RMDQ)。3)影像相关指标:采用X线、CT、MRI测量。4)中医相关指标:中医证候积分。5)生命质量评分:健康调查量表12(12-item Short Form Health Survey,SF-12)评分、健康调查量表36(36-item Short Form Health Survey,SF-36)评分。6)抑郁、焦虑情况评估:采用汉密尔顿焦虑量表、Zung焦虑自评量表、Zung抑郁自评量表测量。7)健康状态:采用欧洲五维健康量表(European Quality of Life Five Dimension Five Level Scale Questionnaire,EQ-5D-5L)测量。此外,部分研究有安全性指标,包括血尿粪常规、肝肾功能等。

2.3.5 报告质量评价 纳入的87项临床研究均有唯一的注册号,基本填写了试验注册日期、主要次要负责人联系方式、注册标题和研究课题的正式科学名称、研究类型、纳排标准、目标样本量等信息,相对较完整。有5项研究尚未获得伦理委员会批准。87.36%(76/87)的研究未报告干预措施的应用频率及时间,仅22.64%(23/87)的研究报告了主要结局指标测量的时间点,27.42%(17/62)的研究报告了次要结局指标测量的时间点,40.23%(35/87)的研究报告了结局指标的测量方法。

2.3.6 方法学质量 纳入的RCT中,报告的随机方法有中央随机系统法、随机数字表法。产生随机数字的方式有SPSS软件、SAS软件、Microsoft Excel、查随机数字表等。5项研究未指出具体随机方法。盲法方面,有6项研究采用三盲(其中5项研究盲受试者、结局评价者与统计师,1项研究盲治疗师、受试者与结局评价者),8项研究采用双盲(盲结局评价者和统计师或受试者和结局评价者,1项研究未指出双盲对象),15项研究为单盲(盲受试者或结局评价者或统计师),有4项研究说明未使用盲法,49项研究未说明盲法使用情况。

3 讨论

3.1 临床研究基本特征 本研究结果表明,最早的1项中医药治疗LDH的临床研究注册于2009年,起步较滞后,注册总数仅为87项,数量偏少,但近年来注册研究数量呈上升趋势,可能与研究数量增多和研究者临床试验注册意识增强有关。腰痛是全球生产力损失的首要原因,是全球致残首因[9],而LDH是腰痛最常见的原因之一,据统计,LDH的发病率为1%～3%[10],随着人们工作方式和生活习惯的改变,本病发病率逐年增高并趋于年轻化。80%～85%的患者首先考虑保守治疗,中医药是保守治疗的重要组成部分[4],加强中医药相关临床研究对于改善LDH患者健康具有重要意义。

从注册区域来看,目前注册国家仅有中国和韩国,海外开展中医药治疗LDH的研究较少,且国内注册地和研究实施地点主要集中在经济发达地区,如上海市、北京市,其他省份虽有注册,但数量较少。研究实施负责单位中高校及其附属医院占主体,绝大多数为中医院,可积极与西医院进行合作,以促进交流及推广应用。此外,鼓励不同地域、不同级别的研究机构进行合作,可提高临床试验设计、执行和解释结果的水平,使众多研究者相互合作、集思广益,取长补短提高设计方案的科学性和适用性,试验结果更加科学、真实、可靠。研究经费方面,一半以上的资金来源于政府支持,可见国家对于中医药振兴发展的重视。

从注册目的来看,纳入研究主要评价中医药治疗LDH的疗效与安全性,今后可在明确中医药安全有效的基础上,多开展阐释机制、提高临床疗效方面的研究,以促进中医药国际化推广应用。从研究类型来看,89.66%为RCT,可见研究者较重视通过更严谨的研究设计来获取高质量循证证据,然而需要指出的是设计差、偏倚风险高的RCT结果可信度不一定优于设计、实施良好的观察性研究。

3.2 临床研究具体信息 纳入的87项研究(91.95%)的样本量在400例以下,以单中心研究为主。多项研究干预措施为几种中医药疗法叠加,综合治疗属于复杂干预,研究难度比单一疗法大,建议在明确综合疗法中每种疗法疗效基础上进行组合,此外综合疗法中单一疗法的起效权重、加入时机也是需要重视的问题。对照组除使用西药、安慰剂外,不少研究选用中医疗法,通常合理的对照包括阳性对照(肯定有效且效果已知的干预措施)和阴性对照(肯定无效的治疗措施),效果不明的对照结果将无法解释。中医药的安全性也是国内外关注的重点,然而仅少部分研究设置安全性指标进行评估。

3.3 方法学和报告质量 目前注册的中医药治疗LDH临床研究主要为RCT,其方法学设计和注册信息的完整性及规范性有待进一步提升。RCT是公认的评价干预措施的金标准[11]。随机分组是在人群研究中获得组间可比性最可靠的方法,只有随机分组联合分组隐匿,才是真正意义上的随机分组[12],然而多数研究仅报告了随机方法,未描述分组隐匿相关信息。盲法是一种蒙蔽治疗分组的措施,可以避免患者和试验人员在评价治疗结果时的主观因素和偏倚以及安慰剂效应,对主观结局如疼痛进行评价时盲法的使用尤为重要,有些研究无法对研究者设盲,但可对结局评价者及统计师设盲,总之尽可能对所有参与研究的人员使用盲法[13],一半以上的研究未报告盲法使用情况,可能研究者设计时未考虑到或注册时未仔细填写。干预措施方面,中医药治疗方案多种多样,多数研究仅注明干预措施名称,未指出具体方案,如干预的频率、持续时间、疗程等,建议参考相关规范[14-15]详细报告干预措施细节。结局指标方面,十余项研究设置多个结局指标而无次要结局指标,临床试验中的主要结局指标一般只有1个,整个临床试验应当围绕这个主要结局指标来设计,首先要保证主要结局的分析具有最高的科学性,因此样本量应当基于主要结局指标来计算,以保证主要结局分析具有足够的把握度[16]。另外主要结局指标的分析要对假阳性率进行严格控制,例如主要结局指标有多个,或者设置期中分析时,要对显著性水平α进行校正[17]。部分研究结局指标描述非常简略,仅提供结局名称,未报告测量工具和测量时间。这些不完整、不规范的注册信息无法向其他研究者和公众公告临床试验信息,最终难以实现透明化及提高临床试验科学性的目的。

4 结语

提高中医药治疗LDH的循证医学证据质量是制订行业标准、促进成果转化、临床推广应用以及获得国际认可的必经之路[18-19]。临床试验注册作为规范研究的起始环节,对于促进临床试验质量发挥着关键作用[20]。值得一提的是,国际传统医学临床试验注册平台(International Traditional Medicine Clinical Trial Registry,ITMCTR)于2023年2月正式被世界卫生组织临床试验注册平台接受为一级注册机构[21],相信该平台的建立将为全球传统医学临床研究规范发展做出重要贡献。

综上所述,目前中医药治疗LDH临床试验注册数量呈上升趋势,但整体数量仍偏少,方法学和报告质量偏低。因此,呼吁研究者增强注册意识,优化研究方案,完善注册细节,切实做到中医药治疗LDH临床试验信息真实、完整,提高整体临床试验质量,为推进中医药在LDH应用方面提供高质量循证医学证据。

利益冲突声明:无。