一个含抑制剂作用的肿瘤生长模型整体解的存在唯一性

宋灵宇 盖梦琳 朱妍红

DOI：10.16783/j.cnki.nwnuz.2024.01.004

收稿日期：20230624;修改稿收到日期：20230814

基金项目：国家自然科学青年基金资助项目（12101482）；中国博士后科学基金面上资助项目（2022M722604）；陕西省科技厅重点研发一般资助项目（2023-YBSF-372）

作者简介：宋灵宇（1965—），女，河南偃师人，教授，博士.主要研究方向为偏微分方程理论与数值计算.

Email：sly779911@chd.edu.cn

摘要：研究一个营养物和抑制物同时存在的非线性血管化肿瘤生长模型.首先运用边界固定法将自由边界问题转化为固定边界上的非线性初边值问题，其次运用抛物型方程的Lp理论和Banach不动点定理构造压缩映射，证明该问题局部解的存在唯一性，最后利用变换函数与其原始函数之间的关系，用延拓方法得到整体解的存在唯一性.

关键词：肿瘤生长模型；自由边界问题；整体解；存在性；唯一性

中图分类号：O 175    文献标志码：A    文章编号：1001-988Ⅹ（2024）01-0014-06

Existence and uniqueness of global solutions ofan inhibitor-containing model of tumor growth

SONG Ling-yu，GE Meng-lin，ZHU Yan-hong

（School of Science，Changan University，Xian 710064，Shaanxi，China）

Abstract：The nonlinear vascular tumor growth model with simultaneous presence of nutrients and inhibitors was studied. The boundary fixation method was applied to transform the free boundary problem into a nonlinear initial margin value problem on a fixed boundary. By applying the Lp theory of parabolic equations and the Banach fixed point theorem to construct a compression mapping， the existence and uniqueness of the local solution was proved， and then the relationship between the transformed function and its primal function was used to obtain the existence and uniqueness of the global solution by using the extension method.

Key words：tumor growth model;free boundary problem;global solution;existence;uniqueness

0  引言

自20世纪60年代以来，人们发现肿瘤生长的基本规律可以表述为偏微分方程数学问题.1972年，Greenspan［1，2］开创性地提出了一个偏微分方程的数学模型来描述肿瘤生长问题.肿瘤生长过程中其体积不会无限制地增加是由于肿瘤内细胞的繁衍与死亡达到了某种平衡.1995年，Byrne等［3，4］提出了自由边界问题，为肿瘤生长模型的自由生长问题奠定了重要的基础.文献［5-8］讨论了肿瘤生长细胞在约束条件为Dirichlet 边界条件下解的性态，文献［9］介绍了肿瘤生长自由边界问题的研究内容和进展状况.此后一系列以偏微分方程自由边界问题的形式来表达肿瘤生长的模型被提出，它们从不同侧面对肿瘤的生长机理进行探讨.文献［10-15］讨论了具有第三类边界条件的肿瘤生长问题.

1  模型确立

假设肿瘤为球形，Cui等［6］提出了营养物与抑制物同时存在的肿瘤生长模型：

c1ut=Δru-λu-v，

c2vt=Δrv-γv，

00，

ur（0，t）=0，u（R（t），t）=， t>0，

vr（0，t）=0，v（R（t），t）=， t>0，

dR（t）dt=μR2（t）∫R（t）0（u（r，t）-）r2dr，

t>0，

u（r，0）=φ0（r），v（r，0）=ψ0（r），

0≤r≤R0，

φ0r（0）=ψ0r（0）=0，

R（0）=R0，

其中

Δru=1r2rr2ut，

Δrv=1r2rr2vr;

R（t）表示t时刻肿瘤的半径；u=u（r，t）表示营养物浓度；v=v（r，t）表示抑制物浓度；λ，γ分别为营养物消耗速率和抑制物消耗速率；c1，c2为正常数，分别表示肿瘤细胞分裂速率与营养物扩散速率及抑制物扩散速率的比值.φ0（r），ψ0（r）为给定的函数;

μ，分別表示肿瘤的生长强度以及肿瘤生长所需要的营养物浓度的阈值，本文为方便讨论，假设细胞凋亡率和增值率具有共同因子μ，细胞自然凋亡率μ是一个常数.

根据文献［11］，考虑第三类边界条件

ur+a（t）（u-）=0，

vr+b（t）（v-）=0，

r=R（r），t>0.

其中a（t），b（t）为正数值函数［11］，分别反映肿瘤通过自身血管系统从宿主组织接受营养物及抑制物的能力，本文考虑a（t），b（t）均为与时间t无关的正常数a，b的特殊情况［15］，由于肿瘤只有一个血管系统，因此可以合理地假设a=b；，为宿主细胞中营养物和抑制物的浓度值.

令μ=1，则模型简化为

c1ut=Δru-f（u，v），

c2vt=Δrv-g（u，v），

00，

ur（0，t）=0，vr（0，t）=0，

ur+a（u-）=0， t>0，        （1）

vr+b（v-）=0， t>0，

dR（t）dt=1Rn-1（t）∫R（t）0S（u（r，t），v（r，t））×

rn-1dr， t>0，

u（r，0）=u0（r），v（r，0）=v0（r），

0≤r≤R0，

R（0）=R0，

其中f（u，v），g（u，v），S（u，v）分别为营养物消耗速率函数、抑制物消耗速率函数和肿瘤细胞繁衍速率函数.在f（u，v），g（u，v），S（u，v）均为线性函数的情况下，通常考虑

f（u，v）=λu+v，

g（u，v）=γv，

S（u，v）=μ（u-）-δv，

其中，为细胞生长所需营养物的临界值，即肿瘤细胞出生率和死亡率达到平衡时营养物浓度的临界值；μ，δ均为正常数，分别表示肿瘤的生长强度和抑制物对肿瘤的抑制强度，反映营养物对肿瘤增殖的正作用以及抑制物对肿瘤增殖的负作用.模型中取n=3.

2  预备知识

根据生物学背景，对函数f（u，v），g（u，v），S（u，v）做以下假设［7，15］：

（A1）f（u，v），g（u，v）在［0，∞）×［0，∞）上有定义且Lipschitz连续，二者关于u和v均单调增加，且f（0，v）=0，g（u，0）=0，v≥0，u≥0；

（A2）S（u，v）在［0，∞）×［0，∞）上有定义且Lipschitz连续，其关于u单调增加，关于v单调减少；S（0，0）<0，存在常数≥0，使得S（，0）=0；对于任何u>0，limv→∞S（u，v）<0;>.

（A3）u0（r）和v0（r）都在［0，R0］上二次弱可微（即u0（r），v0（r）∈C1［0，R0］，且u′（r）和v′（r）都Lipschitz连续），弱导数u″0（r）和v″0（r）都有界，且对r∈［0，R0］有0≤u0（r）≤，0≤v0（r）≤，

u′0（0）=v′0（0）=0，u′0（R0）=a（-u（R0）），

v′0（R0）=b（-v（R0））.

设Ω是Rn中具有C1边界的有界域，T>0，QT=Ω×（0，T］，考虑抛物型初边值问题［15］

Lu=tu-∑ni，j=1jaij（x，t）iu+

∑ni=1bi（x，t）iu+c（x，t）u=

f（x，t）， x∈Ω，0

νu+β（x，t）u=g（x，t），

x∈Ω，0

u（x，0）=u0， x∈，（2）

其中

aij∈L∞（QT）（i，j=1，2，3，…，n），bi∈Lq（QT）（i=1，2，…，n），n+2

f∈Lr（QT），（n+2）/2

β，g∈L∞（Ω×（0，T）），

对常数β0>0，β≥β0，u0∈L∞（Ω），iu=u/xi，νu=u/ν，

ν表示Ω的单位向外法向导数.假设问题（2）的第一个方程在QT中是一致抛物的，则对于（x，t）∈QT，矩阵（aij（x，t））n×n是一致正定的.

引理1［16］  设u=u（x，t）是问题（2）第一个方程的弱下解，则

esssupQTu≤esssuppQTu++CΩ2n+2-1rfLr（QT），

其中：u+=max{u，0}；pQT為QT的抛物线边界，即

pQT=（×{0}）∪（Ω×（0，T））；C是正常数，取决于参数n，p，r，T以及矩阵（aij（x，t））n×n最小特征值的下界和aijL∞（QT），biLq（QT），cLq/2（QT）的上界.

引理2［15］设u=u（x，t）是问题（2）的弱解，则

uL∞（QT）≤∫T0f（·，τ）L∞（Ω）dτ+

1β0gL∞（Q×［0，T］）+u0L∞（Ω）.

3  全局解的存在唯一性

定理1  假设（A1）～（A3）成立，则问题（1）的解（u（r，t），v（r，t），R（t））在其存在范围内满足

0≤u（r，t）≤，0≤v（r，t）≤，

0≤r≤R（t），t≥0，（3）

1nM1≤R′（t）R（t）≤1nM2， t>0，（4）

R0e1nM1t≤R（t）≤R0e1nM2t， t≥0，（5）

其中M1=S（0，）<0，M2=S（，0）>0.

证明  考虑初边值问题

c1σt=Δrσ-f（σ，v）， 00，

σr（0，t）=0，σr+a（σ-）=0， t>0，

σ（r，0）=u0（r）， 0≤r≤R0.

显然，σ=u（r，t）是该问题的解.根据假设条件（A1），（A3）可以得到，σ≡和σ≡0分别为该问题的一对上下解，由比较原理可知0≤u（r，t）≤，（0≤r≤R（t），t≥0）.同理，0≤v（r，t）≤（0≤r≤R（t），t≥0）.再根据条件（A2）可以得到

M1=S（0，）≤S（u（r，t），v（r，t））≤

S（，0）=M2>0，

由此即可得出（4）和（5）式.  】

定理2  假設条件（A1）～（A3）满足，则对于任意给定的常数c>0，问题（1）对所有t>0存在唯一的古典解.

证明  设T>0，当0≤t≤T时，对问题（1）做变量变换rs=r/R（t）（0≤t≤T），将自由边界问题转化为固定域［0，1］×［0，T］上的初始边值问题.因此，对于问题（1）的可能解（u，v，R）=（u（t，r），v（r，t），R（t））（0≤r≤R（t），0≤t≤T），定义α（s，t）=u（sR（t），t），β（s，t）=v（sR（t），t）（0≤s≤1，0≤t≤T）［15］.通过上述变量变换，问题（1）等价于初边值问题

c1tα=1R2（t）Δsα+csR′（t）R（t）sα-

f（α，β）， 0

c2tβ=1R2（t）Δsβ+csR′（t）R（t）sβ-

g（α，β）， 0

sα（0，t）=0， sβ（0，t）=0

sα（1，t）+aR（t）（α（1，t）-）=0，

0

sβ（1，t）+bR（t）（β（1，t）-）=0，

0

R′（t）=R（t）∫10S（α（s，t），β（s，t））Sn-1ds，

0≤s≤1，

α（s，0）=α0（s）， β（s，0）=β0（s），

R（0）=R0，

其中α0（s）=u0（sR0），β0（s）=v0（sR0），s∈［0，1］.

引入度量空间（ST，d）.记所有向量函数（α（s，t），β（s，t），R（t））（0≤s≤1，0≤t≤T）组成的集合为ST，其中，α，β∈C（［0，1］×［0，T］），R∈C［0，T］，且（α（s，t），β（s，t），R（t））满足下列条件：

（a）α∈C（［0，1］×［0，T］），0≤α≤，α（·，0）=α0;

（b）β∈C（［0，1］×［0，T］），0≤β≤，β（·，0）=β0;

（c）R∈C［0，T］，R0eM1t/n≤R（t）≤R0eM2t/n，0≤t≤T，R（0）=R0.

对（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）∈ST，定义度量d：

d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））=

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］α1（s，t）-α2（s，t）+

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］β1（s，t）-β2（s，t）+

maxt∈［0，T］R1（t）-R2（t）.

易得，（ST，d）是一个完备的度量空间.

对于（α，β，R）∈ST，令=（t）（t∈［0，T］）是初值问题

′（t）=（t）∫10S（α（s，t），β（s，t））Sn-1ds，

0

（0）=R0

的唯一解.显然，（t）=R0e∫t0G（ξ）dξ（0≤t≤T）.由函数S（α，β）的性质可得，M1≤S（α，β）≤M2（0≤s≤1，0≤t≤T）.令G（t）=∫10S（α（s，t），β（s，t））Sn-1ds，易知，1nM1≤G（t）≤1nM2，0≤t≤T.因此，∈C1［0，T］，R0eM1t/n≤（t）≤R0eM2t/n（0≤t≤T），满足条件（c）.

考虑抛物型初边值问题

c1t=12（t）Δ+c′（t）（t）x·-

F（x，t），

x<1， 0

ν+a（t）（-）=0，

x=1，0

（x，0）=α0（x）， x≤1.（7）

固定常数p>n，则利用抛物型初边值问题的标准Lp理论可知，存在0

0≤（x，t）≤，x≤1，0≤t≤T′.（8）

解=（x，t）可以扩展到整个域B（0，1）×［0，T］，上述估计在扩展后保持有效.由于解（x，t）关于变量x球对称，因此对定义在［0，1］×［0，T］上的双变量函数=（s，t）有（x，t）=（x，t）.令Δ=Δs，x·=ss， 则=（s，t）是问题

c1t=12（t）Δs+cs′（t）（t）s-

f（α（s，t），β（s，t）），

0

s（0，t）=0，

s（1，t）+a（t）（（1，t）-）=0，

0

（s，0）=α0（s）， 0≤s≤1

的解.由于f单调递增（f为光滑函数，局部Lipschitz连续）且a（t）≥0，所以上述问题的解是唯一的.由（8）式可得，0≤（s，t）≤，0≤s≤1，0≤t≤T，即满足条件（a）.

同理，由问题（6）的第二、第四和第七式可得唯一解（s，t），且0≤（s，t）≤，0≤s≤1，0≤t≤T，所以满足条件（b）.

综上，（，，）∈ST.

定义Φ（α，β，R）=（，，），则Φ是ST到ST上的映射.选定一个常數T0>0，且限制0

maxt∈［0，T］（t）+maxt∈［0，T］′（t）≤C1，

mint∈［0，T］（t）≥C2>0，

故由抛物型偏微分方程的标准Lp理论可知，存在一个常数C（T0）>0，使得

W2，1p（QT）≤C（T0）， 0

当0

α（s，t）=α（s，T），β（s，t）=β（s，T），R（t）=R（T），0≤s≤1，T

则可以将

（α，β，R）=（α（s，t），β（s，t），R（t））扩展到区间［0，T0］.在特殊情形T=T0时得出的结果，最终将解约束在时间区间［0，T］上.通过这种方式，我们得到0

xW2，1p（QT）≤C（T0），（10）

其中C（T0）可能是不同的常数.由于的法向导数受边界条件的约束，且关于球面对称，故x有界.取p>n，通过嵌入定理W1，p（B（0，1））L∞（B（0，1））可知，对任意0

∫T0Δ（·，τ）pL∞（B（0，1））dτ≤C（T0），

由此确保

∫T0Δ（·，τ）L∞（B（0，1））dτ≤

T1-1pC（T0）≤C（T0）.（11）

通过估计（9）可以得到

∫T0xL∞（B（0，1））dτ≤

T1-1p∫T0xpL∞（B（0，1））dτ1p≤

T1-1pCW2，1p（QT）≤

T1-1pC（T0）.

下证Φ是压缩映射.设（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）∈ST，Φ（αi，βi，Ri）=（i，i，i）（i=1，2）.

记Gi（t）=∫10S（αi（s，t），βi（s，t））Sn-1ds（i=1，2），运用中值定理，对0≤t≤T，有

1（t）-2（t）≤R0e∫t0G1（ξ）dξ-e∫t0G2（ξ）dξ≤

R0e1nM2T∫T0G1（ξ）-G2（ξ）dξ≤

R0Te1nM2T0maxt∈［0，T］G1（t）-G2（t），

G1（t）-G2（t）=

∫10［S（α1（s，t），β1（s，t））-

S（α2（s，t），β2（s，t））］Sn-1ds.

由条件（A1），（A2）可知：存在常数C>0，使得对α1，α2∈［0，］，β1，β2∈［0，］，有

S（α1（s，t），β1（s，t））-S（α2（s，t），β2（s，t））≤

C［α1（s，t）-α2（s，t）+β1（s，t）-β2（s，t）］，

所以

maxt∈［0，T］G1（t）-G2（t）≤

G（T）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

显然

maxt∈［0，T］1（t）-2（t）≤

TC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.（12）

下面估计max（s，t）∈［0，1］×［0，T］1（s，t），2（s，t），

记

ω（x，t）=1（x，t）-2（x，t），x∈B（0，1），t∈［0，T］， 1，2

分别对应问题（7）中1和2的解，则ω（x，t）为下列初边值问题的解：

c1tω=121（t）Δω+c′1（t）1（t）x·ω-

c（x，t）ω+h（x，t），

x<1，0

νw+a1（t）ω=φ（x，t），

x=1，0

ω（x，0）=0， x≤1.

其中

h（x，t）=121（t）-122（t）Δ2+

c′1（t）1（t）-′2（t）2（t）x·2，

x<1，0

φ（x，t）=a（1（t）-2（t））（-2（x，t）），

x=1，0

c（x，t）=F1（x，t）-F2（x，t）1（x，t）-2（x，t），

x<1，0

这里c≥0，cL∞（QT）被一个与T无关但取决于T0的常数C所约束.由引理2可得

ωL∞（QT）≤1c1∫T0h（·，t）L∞（B（0，1））dt≤

C（T0）φL∞（B（0，1）×［0，T］），（13）

所以

maxt∈［0，T］121（t）-122（t）≤

C（T0）maxt∈［0，T］1（t）-2（t）≤

TC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）），

maxt∈［0，T］′1（t）1（t）-′2（t）2（t）=

maxt∈［0，T］G1（t）-G2（t）≤

Cd（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

結合（11）～（13）式得到

∫T0h（·，t）L∞（B（0，1））dt≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）），

φL∞（B（0，1）×［0，T］）dt≤

TC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2）），

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］1（s，t）-2（s，t）=

ωL∞（B（0，1）×［0，T］）≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

同理，

max（s，t）∈［0，1］×［0，T］1（s，t）-2（s，t）=

ωL∞（B（0，1）×［0，T］）≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

于是

d（（1，1，1），（2，2，2））≤

T1-1pC（T0）d（（α1，β1，R1），（α2，β2，R2））.

由此可知，当T充分小时，Φ是一个压缩映射，且有唯一的不动点（α，β，R）∈ST，该不动点便是问题（6）在时间区间［0，T］上的经典解.

因此，存在一个T>0，使得问题（1）在时间区间［0，T］上有经典解（u，v，R）.根据定理1及文献［6］，存在常数δ>0，使得对t0∈［0，T］，问题（1）在区间［t0，t0+δ］上存在唯一的局部解.由解的唯一性可得其在时间区间［0，T+δ］上的经典解，进而通过延拓可以将其扩展到整个时间区间［0，∞）.  】

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（责任编辑  马宇鸿）