1 例表皮生长因子受体基因、间变淋巴瘤激酶基因突变共存晚期肺腺癌的治疗

张雪，赵芝梅，魏红梅，井文君，杨帅，于晓鹏，王颂平

青岛市中心（肿瘤）医院肿瘤科，山东 青岛 266042

肺癌是全球最常见的癌症之一，在我国肺癌的新增和死亡病例均位居我国恶性肿瘤的首位，疾病负担极重。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比约85%，肺腺癌患者在NSCLC 中占比约38.5%，且发病率呈上升趋势［1］。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突变是NSCLC 中最常见的突变，在亚洲超过50%非鳞状细胞癌携带EGFR 基因突变，目前临床指南推荐EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）作为有该突变晚期NSCLC 患者的一线治疗［2］。奥西替尼作为第三代EGFR-TKI，研究数据显示其中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为18.1 个月，与第一代EGFR-TKI 吉非替尼治疗相比，奥西替尼治疗有更长的PFS 和更低的不良反应发生率［3］。相较于EGFR 突变，被誉为“黄金突变”的间变淋巴瘤激酶（naplastic lymphoma kinase， ALK）基因突变率在NSCLC 中极低，占3%～5%，基于相关临床研究数据，指南推荐ALKTKI 作为ALK 突变晚期NSCLC 患者的一线治疗方案［4］。然而，对于EGFR 基因、ALK 基因突变共存患者，因临床发病率极低，样本数量不足，相关临床指南并没有明确诊疗方案，对于一线二线药物的选择尚无指南性推荐。2021年10月，我院收治1 例EGFR 基因、ALK 基因突变共存的晚期肺腺癌患者，现对其治疗过程作回顾性分析，探讨EGFR 基因、ALK基因突变共存晚期肺腺癌的有效治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

患者因“乳腺癌术后1年余，腰痛不适半月余”于2021年10月8日首次就诊于我科，患者于2020年4月1日因左侧乳腺癌行“左侧乳腺根治性切除术 +前哨淋巴结活检术”，术后病理为ER（+）、PR（+）、HER2（-）乳腺浸润性癌，术后行阿那曲唑内分泌治疗。患者于2021年9月20 号复查胸部计算机X 线断层扫描（computerized tomography，CT），提示双肺结节灶，不除外乳腺癌转移；部分胸椎密度不均，提示转移。入院完善实验室检查：2021年10月9日血常规、肝肾功能检查未见明显异常；肿瘤标志物CEA 208 ng/mL（参考值0～5.09 ng/mL），CA125524 U/mL（参考值0～35 ng/mL）。完善PET/CT 检查示：左侧乳腺癌术后，左侧胸壁未见FDG 代谢异常增高区；左肺上叶近肺门区高代谢占位，并远端阻塞性改变，考虑恶性；双侧锁骨上、纵隔及左肺门多发淋巴结转移，左侧纵隔胸膜转移；多发骨转移；左肺上叶小叶间隔增厚并斑片条索影，不除外淋巴道转移；双肺小结节不除外转移。于2021年10月12日予以肺穿刺并骨转移瘤穿刺活检，结果显示（肺穿刺）结合免疫组化符合肺腺癌；（骨穿刺）结合病史及免疫组化结果符合肺源性腺癌转移；2021年10月26日通过下一代测序技术（next-generation sequencing technology，NGS）检测到EGFR：exon21（L858R）突变，突变丰度为5.96%；EML4-ALK 突变，突变丰度为1.76%。入院查体：该患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况（performance score，PS）评分为1分，浅表淋巴结未闻及肿大，左肺呼吸音略低，未闻及干湿性啰音。该患者诊断为：左肺腺癌（cT4N3M1c Ⅳb 期），双侧纵隔淋巴结转移，双锁骨上淋巴结转移，左侧肺门淋巴结转移，多发骨转移，肺转移；乳腺癌术后（pT1N0M0 Ia期Luminal B型HER-2阴性）。

患者自2021年10月26日开始口服第三代EGFR-TKI 奥西替尼80 mg（每天一次）靶向治疗，于2021年11月10日—25日行T6、T9、T10、L1 椎体及部分附件、股骨调强放疗，具体剂量为：T6、T9、T10、L1 椎体95%PTV 33 GY/11 F，股骨95%PTV 39 GY/13 F，并定期行双磷酸盐治疗骨转移。2021年12月24日复查CT 病灶缩小，肿瘤标志物CEA 及CA125 较前下降。患者于2022年5月4日复查CT提示左肺肿瘤较前略有增大，且肿瘤标志物CEA及CA125 较前略有回升，根据实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）评价疗效为病情进展（progressive disease，PD），一线治疗PFS 为6 个月。经多学科讨论（multiple disciplinary team，MDT）并与患者沟通后，于2022年5月8日起联合ALK-TKI 阿来替尼600 mg（每天两次）靶向治疗，并每2 个月复查CT，病灶较前明显缩小，肿瘤标志物CEA 及CA125 下降至正常水平，疗效评价为疾病部分缓解（partial response，PR），随访至目前已有15 个月，该患者二线治疗PFS 仍未达到。除CT 影像见肺部病灶明显减小外，该患者腰痛症状也明显减轻，生活质量得到了极大的改善。治疗期间，根据CSCO 毒性管理指南、美国国家癌症研究通用不良事件术语标准5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0，CTCAE v5.0）等，关注药物不良反应的发生，该患者ECOG 的PS 评分为0 分，在联合用药1年后出现1 级转氨酶升高，定期检测，未予以特殊处理；未出现腹泻、皮疹、皮肤干燥、口腔黏膜炎等不良反应。该患者目前仍接受奥西替尼联合阿来替尼治疗中。

2 讨论

本研究中患者首诊原因为腰痛不适半月余，且该患者有乳腺癌既往史，CT 及PET/CT 提示多发骨转移。骨是乳腺癌最常见的转移部位［5］，我们需要排除患者为乳腺癌复发转移，经肺穿刺、骨转移瘤穿刺活检，明确了该患者为肺原发肿瘤并肺癌骨转移。

对于肺腺癌患者来讲，基因检测尤为重要，在靶向治疗时代，肿瘤有无基因突变，决定了患者的治疗策略［6］。对于近60%携带敏感EGFR 基因突变的转移性NSCLC 患者，首选的一线治疗是基于FLAURA研究的第三代EGFR-TKI 奥希替尼［7］。对于3%～5%具有ALK 基因融合的转移性NSCLC 患者，首选的一线治疗是阿来替尼、克唑替尼等ALK-TKI［6］。然而该患者行基因检测，结果示EGFR：exon21（L858R）突变，突变丰度为5.96%；EML4-ALK突变，突变丰度为1.76%。在这种ALK 基因、EGFR 基因突变共存的情况下很难选择最佳的靶向药物，因为现有的临床指南没有推荐EGFR-TKI 和ALK-TKI 的给药顺序。

有研究［8］显示，对于EGFR 基因突变的患者，其突变丰度可预测其敏感性，具有更高的EGFR 基因突变丰度的患者可能从EGFR-TKI 中获益更多。然而，对于ALK 基因突变的患者，没有相关研究证明其突变丰度对其治疗疗效的影响。SCHMID 等［9］进行的一项临床研究结果显示，在患有ALK、EGFR 基因共存突变的患者中，使用ALK-TKI 或EGFR-TKI的疗效不如单独患有其中任何一种突变患者的疗效，但结果表明共存突变时，一线选择EGFR-TKI 治疗效果相对更好，中位PFS 为5.8 个月。SHIN 等［10］对3 例ALK 基因、EGFR 基因共存突变的患者进行用药后的疗效分析，结果显示EGFR-TKI 似乎比ALK-TKI 产生更好的结果，但该研究的局限性在于3 例患者一线药物均选择EGFR-TKI，仅在二线使用了ALK-TKI。然而WON 等［11］对14 例存在EGFR 基因、ALK 基因共存突变的病例进行分析发现，在14例患者中，3 例接受吉非替尼（EGFR-TKI）治疗的患者对吉非替尼反应不佳，其中1 例患者病情稳定，2例患者病情进展；接受ALK 抑制剂（克唑替尼或色瑞替尼）治疗的8例患者表现出良好的治疗疗效，缓解率为87.5%；结果显示ALK 抑制剂对患有EGFR基因、ALK 基因共存突变的患者更有效。因研究结论尚未达到统一，我科结合该患者意愿及两基因突变的突变丰度比较，并结合相关文献支持，一线予以EGFR-TKI 治疗。一项入组136 例患者的双盲、随机、Ⅲ期临床研究——FLAURA 研究［12］结果显示，奥希替尼组中位PFS 延长了8.0 个月，奥希替尼组的中位OS为33.1个月，吉非替尼组为25.7个月，与对照药物EGFR-TKI 相比，一线奥希替尼治疗在中国晚期NSCLC 患者中产生了具有临床意义的PFS 和OS获益。基于该研究，我科予以该患者一线奥西替尼治疗，然而该患者一线治疗PFS 仅为6 个月，可能与患者自身耐药，或与上述研究［9］所提及的EGFR基因、ALK 基因共存突变的患者中使用EGFR-TKI联合ALK-TKI 的疗效不如单独患有其中任何一种突变患者的疗效有关。

一线治疗进展后，对于二线治疗方案的选择仍面临着挑战，目前指南尚无对该类患者治疗方案的推荐。NGUYEN 等［13］报道的1 例患者，其在选择ALK-TKI 塞瑞替尼作为一线治疗4 个月疾病进展后，应用ALK-TKI 塞瑞替尼联合EGFR-TKI 奥希替尼，两个月后达PR，PFS 达11 个月。基于一项入组286 例患者的随机、多中心、Ⅲ期临床研究——ALEX 研究［14］结果显示，对于ALK 阳性NSCLC，一线使用阿来替尼对比克唑替尼中位PFS、中位OS 均显著改善。我们结合ALEX研究结果与NGUYEN病案报道，同时结合患者的身体状况及意愿，二线予以EGFR-TKI 奥西替尼联合ALK-TKI 阿来替尼治疗。截至目前，患者疗效评价为PR，且该患者在整个治疗过程中安全性良好，仅出现了1级转氨酶升高，予以定期检测。

综上所述，对于EGFR 基因、ALK 基因突变共存的晚期肺腺癌患者，一线使用奥希替尼治疗进展后，二线使用奥西替尼联合阿来替尼治疗有效，未来还需更多临床病例进行研究。