不同浓度阿托品对中国儿童近视控制效果的Meta分析△

李 阳 李秀霞 冯鲜妮 张丽梅 郭康乐

儿童近视已成为全球性的公共卫生问题。2018年,我国儿童青少年总体近视发病率已达53.6%,且近几年呈不断上升趋势[1]。近视给儿童的视力健康带来了很大的影响,严重的近视会导致视网膜、玻璃体等眼部组织发生病变,进而引起失明甚至眼球萎缩。为了控制儿童近视的发展,阿托品作为一种治疗工具应运而生。阿托品能够通过抑制眼轴长度的增长,有效地减缓近视的进展速度[2]。目前,阿托品的使用已经得到了广泛关注,而在使用阿托品的过程中,药物浓度也是非常重要的因素之一[3]。有研究表明,不同浓度的阿托品对控制儿童近视发展速度的效果不一。通过目前的系统梳理,发现有较多阿托品控制儿童近视的临床研究,但是以系统评价或Meta分析为基础的循证研究证据不足,尤其针对中国儿童近视的研究更是缺少证据。Meta分析可以通过汇总多个研究的数据来获得更准确的结果,本文旨在通过系统评价和Meta分析研究不同浓度阿托品对儿童近视的控制效果,并探讨其在儿童近视控制中的作用,以期为防治儿童近视提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

由两位研究人员根据相同的检索策略独立对文献进行检索。计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学数据库(CBM)、万方数据库(WanFang)、VIP和中国知网(CNKI)数据库,搜集关于中国近视儿童中接受不同浓度阿托品治疗的研究,检索时限均从建库至2023年4月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行,并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究参考文献,以补充获取相关资料。中文检索词包括:儿童、近视、阿托品、随机等;英文检索词包括:children、myopia、atropine、random*、blind*、controlled trial等。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究类型为干预性对照试验,包括随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),或非随机对照试验;(2)研究对象为中国学龄期近视儿童;(3)干预措施为干预组中的儿童接受不同浓度的阿托品,对照组为安慰剂;(4)结局指标包括等效球镜度和眼轴长度。排除标准:(1)排除非中文与英文文献;(2)排除重复发表的文献;(3)排除数据不全或无法获取全文的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧,则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括:(1)纳入研究的基本信息,如第一作者、发表年份等;(2)纳入研究儿童的基本信息(样本量和年龄)和每一篇研究报告的阿托品浓度;(3)结局相关的变量,包括每一组干预前后等效球镜度和眼轴长度的变化值;(4)偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具[4]独立评价纳入研究的偏倚风险,并交叉核对结果,最终评估研究总体的方法学质量结果,包括低偏倚、不清楚的偏倚和高偏倚。

1.5 证据质量评价

采用证据质量分级系统(GRADE)对每一个结局对应的Meta分析进行证据质量评价[5],在本研究中,GRADE系统所包含的降级因素包括研究的局限性(偏倚风险)、不一致性、间接性、不精确性以及发表偏倚。每一个降级因素被判断为不严重(不降级)、严重(降一级)和非常严重(降两级),证据质量从最高级别逐渐降低,最终形成的4个证据等级为:高质量、中等质量、低质量、极低质量。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献3 333篇,排除重复文献,并经逐层筛选阅读文献题目、摘要及全文后,最终纳入32项研究[6-37]。其中,纳入英文文献14篇,中文文献18篇,总涉及样本量5 335例,共计10 670眼。样本年龄涵盖5～13岁儿童。

2.2 纳入研究基本特征及偏倚风险

本研究纳入的近视儿童中,在试验组中,有17篇文献给予0.1 g·L-1阿托品每晚1次治疗,而对照组则给予同样次数安慰剂治疗,结果显示,使用0.1 g·L-1阿托品能够明显抑制患儿眼轴增长速度;有5篇文献给予10 g·L-1阿托品每晚1次治疗,而对照组则给予同样次数安慰剂治疗,结果显示,使用10 g·L-1阿托品能够明显抑制患儿眼轴增长的速度;1篇文献将研究对象分为4组,分别给予10 g·L-1、0.25 g·L-1、0.1 g·L-1阿托品及安慰剂治疗,2篇文献将研究对象分3组,分别给予5 g·L-1、2.5 g·L-1阿托品及安慰剂治疗,2篇文献将研究对象分3组,分别给予0.2 g·L-1、0.1 g·L-1阿托品及安慰剂治疗,这些文献结果显示:使用各种浓度阿托品均可显著控制近视球镜增长及眼轴增长,其中0.1 g·L-1的阿托品可能具有最好的效果。纳入研究的基本特征和总的偏倚风险评估结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 阿托品对等效球镜度的影响

总计23项研究3 084例儿童比较了0.1 g·L-1阿托品与安慰剂对等效球镜度变化的影响,Meta分析结果显示,浓度为0.1 g·L-1阿托品与安慰剂组之间相比,差异有统计学意义[MD=0.39,95%CI(0.26,0.52),P<0.05],表明0.1 g·L-1阿托品干预对等效球镜度变化有显著的影响(图1)。在其他浓度的阿托品中,Meta分析的结果显示,0.2 g·L-1阿托品、0.25 g·L-1阿托品、0.5 g·L-1阿托品、2.5 g·L-1阿托品和5 g·L-1阿托品对近视儿童等效球镜度变化均有显著的影响(均为P<0.001),10 g·L-1阿托品对近视儿童等效球镜度变化有潜在影响[MD=0.43,95%CI(0.01,0.85),P=0.05](图2)。

图1 0.1 g·L-1阿托品对近视儿童等效球镜度变化的影响

图2 其他浓度阿托品对等效球镜度变化的影响

2.3.2 阿托品对眼轴长度的影响

总计19项研究2 591例儿童比较了0.1 g·L-1阿托品与安慰剂对眼轴长度变化的影响,Meta分析结果显示,浓度为0.1 g·L-1阿托品与安慰剂组相比,差异有统计学差异[MD=-0.18,95%CI(-0.24,-0.12),P<0.05],表明0.1 g·L-1阿托品干预后能够显著减少眼轴长度的增加(图3)。在其他浓度的阿托品中,Meta分析的结果显示,0.2 g·L-1阿托品[MD=-0.23,95%CI(-0.30,-0.15),P<0.000 1]、0.5 g·L-1阿托品[MD=-0.25,95%CI(-0.29,-0.21),P<0.000 1]和10 g·L-1阿托品[MD=-0.42,95%CI(-0.57,-0.26),P<0.000 1]均显著减少了眼轴长度的增加(图4)。

图3 0.1 g·L-1阿托品对近视儿童眼轴长度变化的影响

图4 其他浓度阿托品对近视儿童眼轴长度变化的影响

2.4 证据质量评价

使用GRADE工具对等效球镜度和眼轴长度的证据质量水平进行评估,结果表明,在不同浓度治疗下,证据水平多处于中低以下,主要的降级因素包括高的偏倚风险和不一致性(高的统计学异质性)(表2)。

表2 证据质量评价结果

3 讨论

本Meta分析探究了不同浓度的阿托品对中国儿童近视控制的效果。结果表明,与安慰剂相比,0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.25 g·L-1、0.5 g·L-1、2.5 g·L-1、5 g·L-1及10 g·L-1的阿托品对等效球镜度的变化具有较好的抑制效果。此外,0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.5 g·L-1及10 g·L-1的阿托品可有效抑制眼轴长度增加,并且剂量亚组分析结果表明,随着阿托品使用浓度的增加,其对眼轴长度增加的抑制具有更好的潜在效果。

在目前针对中国儿童阿托品近视控制的证据中,以系统评价和Meta分析为基础的循证研究相对不足,因此开展了本系统评价。但有必要对目前已发表的相关系统评价进行梳理,以更好地评估本篇研究的优势与不足。2021年,范浩博等[38]系统评价了亚洲青少年儿童中低度近视使用0.1 g·L-1阿托品眼液的效果,结果表明,0.1 g·L-1阿托品可有效控制亚洲青少年儿童中低度近视屈光度的增加与眼轴的增长。2022年,谷志明等[39]系统评价了眼用 0.1 g·L-1、0.25 g·L-1及0.5 g·L-1阿托品对于近视儿童等效球镜度及眼轴长度的影响,结果显示,0.5 g·L-1阿托品对等效球镜度及眼轴长度的控制效果优于0.25 g·L-1及0.1 g·L-1阿托品。2023年,李松玉等[40]的Meta分析结果表明,10 g·L-1、5 g·L-1、0.5 g·L-1、0.2 g·L-1及0.1 g·L-1阿托品均可有效延缓儿童青少年近视进展。

基于综合的比较结果,在已发表的系统评价中,研究结果均表明在使用不同浓度阿托品后,儿童的近视进展均得到了有效缓解,这与本研究的结果一致。谷志明等[39]的研究指出,0.5 g·L-1阿托品对等效球镜度及眼轴长度的控制效果优于0.25 g·L-1及0.1 g·L-1阿托品,这与本研究结果具有相同的趋势。此外,本研究发现,随着阿托品浓度的增加,对儿童近视的控制效果越好,如10 g·L-1阿托品对降低眼轴长度增长的效果最为明显。不同的是,本研究所关注的人群仅限于中国儿童,这与目前已发表的系统评价具有一定的差异,所以在证据的推荐上需要考虑这一因素。

本Meta分析使用GRADE工具评估了2个结局不同干预下的证据质量。总的结果表明证据水平处于中下水平,这也提醒临床实践者需要加强对一些因素的把控。首先是研究的偏倚风险,如本篇Meta分析纳入的研究中,一些具有高的偏倚风险,主要导致的因素是分组没有基于随机的科学方法,从而降低了证据质量。其次是在异质性方面,Meta分析中有较多结局存在较高的统计学异质性,这可能与不同试验实施过程中不一致的干预细节(如药物的使用剂量、干预时长及频率等)及不同的辅助方式(如不同镜片的配戴[41]等)有关,这也提醒临床研究者在制作证据推荐和实践指导时需要积极考虑这些因素。

本Meta分析存在的局限性有:(1)在人群的选择上,只针对中国儿童,可能在证据推荐上存在一定的偏倚;(2)在干预方式的比较上,只分析了不同浓度与安慰剂之间的比较,但对于不同浓度之间的效果差异,则缺乏定量的分析;(3)在分析过程中只对等效球镜及眼轴长度进行了分析,对阿托品控制近视的有效性进行了系统评价,未详细评价阿托品在安全性方面,如对眼压及视功能的影响。

4 结论

本研究结果表明,对于中国儿童,使用0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.25 g·L-1、0.5 g·L-1、2.5 g·L-1、5 g·L-1及10 g·L-1阿托品对等效球镜度的变化均有较好的抑制效果,其中0.1 g·L-1阿托品可能有最好的效果。此外,0.1 g·L-1、0.2 g·L-1、0.5 g·L-1及10 g·L-1阿托品均可有效抑制眼轴长度的增加,随着阿托品使用浓度的增加,其对眼轴长度增加的抑制有更好的潜在效果。未来研究应继续探索阿托品最佳浓度和其对近视控制的长期效果以及安全性评价。