诱导肝星状细胞铁死亡治疗肝纤维化的研究进展

孙立杰，郝丹丹

1.赤峰学院附属医院 普外科，内蒙古 赤峰 024005；2.赤峰学院 基础医学院 生理学教研室，内蒙古 赤峰 024000

肝纤维化(liver fibrosis)是一种由多种慢性肝损伤引起的异常创伤修复反应,其特征是弥漫性细胞外基质过度沉积和结缔组织异常增生,并可能进一步发展为肝硬化、肝衰竭或肝癌,缺乏有效的治疗方法[1]。因此,研究和开发抗纤维化药物仍然是当务之急。铁死亡(ferroptosis)是一种新发现的依赖于铁和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的调节性细胞死亡[2]。最近研究表明,铁死亡通过使肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)失活、抑制肝纤维化和诱导肝细胞死亡参与肝纤维化发病机制。 本文首先描述了铁死亡促进肝纤维化发展的具体机制,重点总结了可诱导HSC铁死亡的药物治疗肝纤维化的药理作用机制。本文提示靶向诱导HSC铁死亡是治疗肝纤维化的一种潜在的方法。

1 肝纤维化

肝纤维化导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白质(主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白)积聚,形成纤维瘢痕,取代受损的正常组织,最终损害正常肝功能[1]。受损的肝细胞还激活炎性反应细胞,如巨噬细胞和淋巴细胞,以产生多种细胞因子,包括转化生长因子-β (transforming growth factor-β,TGF-β)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)。这些细胞因子会导致ECM降解和合成的失调,导致肝纤维化的发展。如果损伤持续存在,且未及时采取治疗干预措施,肝实质将逐渐被过度ECM形成的瘢痕组织取代,导致肝脏标准结构丧失,并形成肝硬化,使肝细胞癌和胃肠道出血等严重并发症的风险增加。通常,两种类型的慢性肝损伤,即肝毒性损伤和胆汁淤积性损伤会导致肝纤维化[1]。……