信息系统辅助抗肿瘤药物处方审核分析*

程凯,王欢,杜春晓,马雪,商磊,胡志强,漆婷婷

(1.四川省肿瘤医院·研究所、四川省癌症防治中心,电子科技大学附属肿瘤医院药学部,成都 610041;2.成都医学院药学院,成都 610041)

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一大类疾病,已成为全球第二大死亡原因[1]。抗肿瘤药物是肿瘤整体治疗的重要组成部分,常用药物包括化学治疗(化疗)药物、分子靶向治疗药物、免疫治疗药物、内分泌治疗药物等。抗肿瘤药物具有价格高昂、机制复杂、不良反应广泛、循证医学证据更新速度快等特点,一旦使用不合理对患者的身体会产生极大损害,因此,合理用药是肿瘤患者全程管理中非常重要的一环。

为了促进合理用药,保障患者用药安全 ,需要从源头入手,尽量减少因不合理用药引起的不良事件,因此,需要药师不断加强处方和医嘱的审核力度[2]。信息系统辅助药师进行前置审方是目前医疗工作中的主要形式,信息系统以知识库和数据库为技术内核,通过数据转译与医院信息系统互联互通,结合药品说明书、指南、诊疗规范等循证医学证据,形成适应医院实情的“基础数据库+精细化数据库”多维度数据审核模式[3]。目前,信息系统辅助审方已经在各级医疗机构广泛使用,对提高合理用药水平发挥了明显作用,但由于计算机具有程序化等特点,在实际审核工作中仍然常出现假阳性、假阴性和严重的不合理用药漏审等情况[4]。笔者对四川省肿瘤医院2020—2022年医院合理用药监测系统(prescription automatic screening system,PASS)中抗肿瘤药物的处方审核问题进行分析,以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集四川省肿瘤医院2020—2022年抗肿瘤药物信息系统处方审核问题,数据来源于医院美康PASS,版本号1.2.2203.3。

1.2方法 由2名抗肿瘤药物专业临床药师对信息系统处方审核问题进行点评,交叉核对。点评依据包括:国家药品监督管理局(National Medical Products Administra-tion,NMPA)药品说明书、美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)药品说明书、国家卫生健康委员会《抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)》、国家卫生健康委员会《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》、国家卫生健康委员会肿瘤和血液病相关病种诊疗指南(2022版)、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南。将信息系统处方审核情况与临床药师点评情况进行比较,分析具体问题,统计假阳性情况。假阳性是指信息系统处方审核判断其为不合理,但由临床药师点评判断为合理的处方或医嘱。

1.3统计学方法 采用Excel 软件分析,所得数据以问题条目数(n)和百分率(%)表示。

2 结果

收集四川省肿瘤医院2020—2022年信息系统辅助抗肿瘤药物处方审核问题9 325条,其中门诊处方6 279条(67.3%),住院医嘱3 046条(32.7%);适应证不适宜6 153条(66.0%),药物禁忌证1 933条(20.7%),给药途径不适宜449条(4.8%),药品配伍不适宜345条(3.7%),用药频次不适宜177条(1.9%),用药人群不适宜133条(1.4%),单次剂量不适宜74条(0.8%),药物相互作用不适宜39条(0.4%),药品总量不适宜22条(0.2%)。临床药师点评结果为合理的4 459条,假阳性率为47.8%,假阳性问题包括适应证不适宜2 264条(50.8%),药物禁忌证1 933条(43.3%),给药途径不适宜231条(5.2%),用药人群不适宜31条(0.7%),具体情况见表1。

3 讨论

3.1审核问题的分析

3.1.1适应证不适宜 问题包括:①无肿瘤疾病相关诊断,主要原因为医师开具抗肿瘤药物时,漏写相关肿瘤疾病诊断。②抗肿瘤药物超药品说明书用药。药品说明书是记载药品有效性、安全性及相关信息的重要文件,其经过国家药品监督管理部门批准,具有一定的权威性,是指导临床安全合理用药的重要参考依据[5]。抗肿瘤药物临床应用原则上须遵循药品说明书,不能随意超说明书使用。但是,由于肿瘤病情复杂,恶性程度高,患者预后差,尤其对于晚期或复发的肿瘤患者,在常规多线治疗失败后,缺乏有效的标准治疗方式,需要临床尝试新的治疗方法以延缓疾病的进展,延长患者的生存期[6]。随着癌症治疗临床实践的快速发展,抗肿瘤药物临床研究大量开展,指南更新迅速,新适应证往往也会先在国外获批,面临患者迫切的治疗需求,临床便难以避免出现超说明书用药的情况。在尚无更好治疗手段等特殊情况下,抗肿瘤药物循证医学证据采纳依据依次是:其他国家或地区药品说明书中已注明的用法,国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南,国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等[7]。在本次调查研究中,假阳性问题主要原因为已有权威指南推荐的适应证,但并未记载于说明书,主要包括:卡培他滨(1 269例)主要为用于头颈部肿瘤[8]和食管癌[9]、替吉奥(581例)主要为用于食管癌[10]、贝伐珠单抗(179例)主要为用于卵巢癌[11]和宫颈癌[12]、多柔比星脂质体(67例)主要为用于T细胞淋巴瘤[13]和乳腺癌[14]、白蛋白结合型紫杉醇(44例)主要为用于肺癌[15]、博来霉素(34例)主要为用于睾丸癌[16]。

3.1.2单次用量不适宜 问题的原因包括:①医师操作失误,包括药品开具剂量单位错误,如阿帕替尼(2例)每次500 g,误将单位mg开成g,导致远远超过每次850 mg的推荐剂量。以及药品单次开具剂量远远超过临床实际需求,如阿那曲唑片(4例)单次开具剂量过大,每次用量高达90 mg,远远超过每次1 mg的推荐剂量。②靶向药物单次用量加量使用,如吉非替尼(5例)、克唑替尼(3例)、埃克替尼(1例)。以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向药物对于肺癌治疗具有明显的临床效果,但受到其耐药性的限制,对于晚期肺癌患者的治疗仍是当下面临的客观难题之一[17]。吉非替尼的常规使用剂量为250 mg,远远小于该药的最大耐受剂量1 000 mg,因此,当吉非替尼出现耐药时,理论上通过增大剂量可能逆转吉非替尼的耐药,更大的剂量可能使耐药肿瘤细胞中的信息传导通路重新开放,增加肿瘤细胞对吉非替尼的敏感度[18]。研究显示大剂量的埃克替尼耐受性良好,最大耐受剂量为500 mg,且生物利用度和药物浓度呈线性相关性[19-20]。虽然已有相关临床研究[17-21]在探索靶向药物的加量使用,但均为单中心的小样本研究,质量不高,因此,在尚无高级别循证医学证据的支持下,并不推荐靶向药物的加量使用。③ 内分泌药物单次用量加量使用,如托瑞米芬(3例)、他莫昔芬(2例)、阿那曲唑(2例)。目前笔者尚未查询到有循证医学证据支持内分泌药物的加量使用,因此并不推荐该用法。

3.1.3药品总量不适宜 原因为医师操作失误,药品开出总量远远超过实际需求,如戈舍瑞林缓释植入剂(9例)单次开具处方总量过大,有的单次处方开具高达60支,对于这类问题,前置审核拦截后,医师均立即进行了修改。

3.1.4用药频次不适宜 原因包括:①医师操作失误,药品开具了一个周期的用量,但给药频次为每天1次,如有开具4支贝伐珠单抗(每支100 mg)(11例),拟3周使用1次,但用法开具为每次400 mg,每天1次。为减少药物不良反应对身体的伤害,大多数抗肿瘤药物均需要间隔时间用药,具有明确的给药频次要求,不可每天1次使用。②靶向药物、内分泌药物给药频次不适宜,如吉非替尼(3例)开具为每天2次用药,与以上内容中讨论的靶向药物的加量使用情况一致,目前并没有高级别循证医学证据支持该用法。③不同规格的同种药品用药频次混淆,如醋酸亮丙瑞林微球(33例)用药频次混淆,该药规格每支3.75 mg用法为每次3.75 mg,每 4 周1次,而该药规格每支11.25 mg的药品用法为每次11.25 mg,每12周1次,临床有将2种用法混淆的现象。④ 化疗药物的节拍治疗,如长春瑞滨(19例)的隔日用法。节拍化疗是近年来尝试用于治疗肿瘤的一种小剂量、多频次给药的化疗新模式[22]。2000年,HANAHAN等[23]首次提出了节拍化疗的概念,即规律、频繁、小剂量的给予化疗药物,无较长的治疗间歇。节拍化疗可以使化疗药物在体内长时间维持在有效的浓度范围,减少不良反应的发生,延缓肿瘤的复发和耐药[24]。长春瑞滨具有口服剂型,服用方便,用药依从性高,适合高频次的长期用药,这些特点提高了其用于节拍化疗的可行性,目前已有将该药用于非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤节拍治疗的研究报道[24-25]。与常规化疗模式相比,节拍治疗具有显著的剂量学优势,但其是否能够进一步提高肿瘤化疗疗效,减少化疗后不良反应,目前尚缺乏高质量的循证医学证据支持,还需要更多的临床研究进行验证,因此,目前笔者并不推荐在肿瘤的常规治疗采用节拍治疗方式。

3.1.5药物配伍不适宜 问题主要包括:①配伍溶媒不适宜,主要问题为奥沙利铂(6例)与氯化钠不宜联合配伍输注,原因为奥沙利铂与氯化钠及碱性溶液之间存在配伍禁忌[26]。紫杉醇脂质体(3例)与氯化钠不宜联合配伍输注,原因为紫杉醇脂质体只可用5%葡萄糖溶液配伍,不可用0.9%氯化钠溶液或其他溶液配伍,以免引起脂质体的聚集[27]。吡柔比星(8例)与氯化钠不宜联合配伍输注,由于吡柔比星pH值的原因,该药不易溶于氯化钠溶液,会影响效价或引起浑浊[28]。② 配伍浓度不适宜,主要问题为贝伐珠单抗(119例)配制浓度低于说明书推荐的1.4～16.5 mg·mL-1浓度范围[29],利妥昔单抗注射液(20例)配制浓度高于说明书推荐的1 mg·mL-1浓度[30],依托泊苷注射液(108例)配制浓度高于说明书推荐的每毫升不超过0.25 mg[31]。

3.1.6给药途径不适宜 问题主要包括:①医师操作失误,开具药品时给药途径选择错误,如口服用法与注射用法选择错误;②动脉灌注化疗,相关药物包括雷替曲塞(90例)、表柔比星(77例)、洛铂(19例)、伊立替康(16例)、吉西他滨(11例)、氟尿嘧啶(9例)、卡铂(3例)。动脉灌注化疗是肿瘤介入治疗的重要手段之一,是保障化疗药物在局部治疗中发挥最大效力的一个主要途径。在肿瘤供血动脉内直接灌注药物,能克服部分化疗药物无法通过的生理屏障,显著提高肿瘤局部的药物浓度,从而提高抗肿瘤疗效。同时,化疗药物沿血液循环至全身,也可发挥全身化疗的作用[32]。但值得注意的是,在动脉灌注的药物选择方面,需选择不需要代谢即可起效的药物,在本次调查中,有1例环磷酰胺用于动脉灌注的医嘱。环磷酰胺在体外无抗肿瘤活性,进入体内后在肝脏代谢转化成醛磷酰胺,而醛磷酰胺不稳定,在肿瘤细胞内分解成酰胺氮芥及丙烯醛,代谢产物酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用,故环磷酰胺不宜用于介入灌注化疗[32]。③腔内灌注化疗,相关问题包括重组人血管内皮抑制素(66例)用于胸腔和腹腔灌注、奥沙利铂(4例)用于腹腔灌注,其目的主要是治疗伴有胸腹腔积液的肿瘤疾病。一项Meta分析[33]研究纳入15项随机对照试验,共936例患者,分析结果显示,重组人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔灌注组治疗的胸腔积液控制有效率[RR=1.54,95%CI=(1.38,1.71),P<0.001]、生活质量改善率[RR=1.61,95%CI=(1.41,1.84),P<0.001]均优于顺铂单药组,差异有统计学意义[33]。重组人血管内皮抑制素用于腹腔灌注治疗胃癌[34]、卵巢癌[35-36],目前仅有少量临床观察研究报道。对于奥沙利铂用于腹腔灌注,说明书明确写明奥沙利铂不得腹腔给药,通过腹腔途径给予奥沙利铂时可能会发生腹膜出血。虽然已有相关研究探讨将抗肿瘤药物应用于腔内灌注化疗,但由于尚缺乏指南、诊疗规范等高级别循证医学证据支持,以上药物的腔内灌注化疗为一种超说明书给药方式,笔者并不推荐将其作为一种常规的给药方式。

3.1.7药物相互作用不适宜 问题主要包括:①吉非替尼与抑酸剂的相互作用问题(20例),因酪氨酸激酶抑制剂类药物结构中含有仲铵、叔铵等弱碱性基团,为弱碱性药物,而抑酸剂可增加胃pH值,降低弱碱性药物的溶解度,使得药物生物利用度降低[37]。吉非替尼在酸性环境 pH 值为1.0时溶解度为21 mg·mL-1,而pH值为7时其溶解度<0.001 mg·mL-1[38]。②地塞米松与舒尼替尼(4例)、托瑞米芬(7例)的相互作用问题,舒尼替尼、托瑞米芬主要在肝脏内通过CYP3A4 介导的氧化作用分解,而地塞米松是CYP3A4的诱导剂,合用可能引起相关药物血药浓度降低、疗效减弱[39]。③甲氨蝶呤与阿司匹林的相互作用问题(3例),阿司匹林等非甾体抗炎药可影响转运蛋白,干扰肾小管分泌,抑制甲氨蝶呤的肾排泄,从而升高血药浓度,增加不良反应发生的风险[40]。④培美曲塞与叶酸的相互作用问题(5例),为了降低培美曲塞使用的不良反应发生率,建议接受培美曲塞治疗的患者每日口服小剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素(350～1 000 μg)。一项Meta分析对血浆中同型半胱氨酸水平与叶酸补充的剂量进行线性关系分析,发现每日口服叶酸 200 或400 μg ,能够分别使同型半胱氨酸浓度降低60%或90%,每天口服叶酸800 μg可使同型半胱氨酸浓度降至最低,而同型半胱氨酸浓度与培美曲塞的不良反应存在相关性[41]。叶酸有每片5 mg的规格,主要用于巨幼红细胞贫血,在临床实际工作中,有医生误开具每片5 mg规格的叶酸用于培美曲塞的预处理。体外研究表明,补充叶酸虽然能减少培美曲塞的不良反应,但也会降低培美曲塞的抗肿瘤活性,其拮抗培美曲塞疗效的作用随着叶酸浓度的增加而增强[42]。因此,在培美曲塞的预处理过程中,应严格按照药品说明书给予合适剂量的叶酸。

3.1.8药物禁忌证 问题主要包括:①药品的禁用,主要为患者诊断包括骨髓抑制、肾功能障碍,禁用依托泊苷(145例)、顺铂(53例)等药物。轻度的骨髓抑制、肾功能障碍并非化疗的绝对禁忌证,需要结合患者化疗前的具体指标,具体分析是否符合化疗指征。②药品的慎用,主要为患者诊断包括心血管疾病、肝肾功能不全、感染、出血等,慎用吉西他滨(506例)、替吉奥(329例)、白蛋白结合型紫杉醇(131例)、氟尿嘧啶(131例)、顺铂(125例)等药物,但这些并非绝对禁忌证,需结合患者自身情况评价药物是否可用,仅仅凭诊断进行拦截并不合理,建议审方时以进行提示为主。

3.1.9用药人群不适宜 问题主要包括:① 18岁以下青少年及儿童用药,包括贝伐珠单抗(10例)、阿帕替尼(5例)、埃克替尼(3例)、雷替曲塞(1例)、阿那曲唑(1例)不推荐用于18岁以下青少年及儿童。近年来,儿童恶性肿瘤患病率、死亡率呈逐年上升趋势,成为仅次于意外事故的第二死亡原因[43]。儿童作为一个特殊群体,较难开展临床试验,由于缺乏临床试验研究资料,导致药品说明书中有关儿童的用药信息缺乏或者不全,增加了儿童用药的风险,也促使儿童超说明书使用抗肿瘤药的现象较为普遍[43]。面对儿童肿瘤亟需药物治疗但又缺乏说明书支持的问题,一方面,临床需结合高级别循证医学证据,谨慎用药;另一方面,也期待更多儿童用药相关临床试验研究的开展,获得高级别的循证医学证据,厂家及时更新药品说明书。②性别用药问题,包括阿那曲唑片不推荐用于男性(10例)、戈舍瑞林缓释植入剂(10.8 mg)不推荐用于女性(38例)。男性乳腺癌是一种罕见的恶性肿瘤,其在新发乳腺癌中占比<1%[44],因>90%的男性乳腺癌患者激素受体阳性,内分泌药物治疗仍然是其主要治疗方式[45]。因此,阿那曲唑用于男性乳腺癌应视为一种合理用药行为。戈舍瑞林缓释植入剂(10.8 mg)因缺乏足够证据证明其可有效抑制血清雌二醇水平,不适用于女性患者,因此,目前将该药用于女性患者应视为一种不合理用药行为。

4 结束语

处方审核是确保临床合理用药的基本条件,《医疗机构处方审核规范》中明确规定,所有处方都必须完成审核后方可进入收费及调配环节,但在传统的管理模式下,由于患者数量多,药房工作量大,药师能获取的药物审核相关信息量少,审核时间短,严重影响审方的效率和准确性,甚至还会给患者造成不良的就诊体验[46]。信息系统辅助的处方审核模式可以快速有效地对处方和医嘱进行全面审核,改善传统审核模式下干预过程的难沟通、低效率和形式化等问题[47]。

根据本次调查研究结果,结合工作实践经验,信息系统辅助抗肿瘤药物的处方审核目前的主要问题有:①抗肿瘤药物超适应证用药现象较普遍,一方面,抗肿瘤药物的研究发展迅速,循证医学证据更新快,药品说明书的内容往往滞后于临床实践,需要药师不断维护及更新审方规则;另一方面,抗肿瘤药物进入精准治疗阶段,许多药物均是针对特定的病理类型、分期或靶点信号通路发挥抗肿瘤作用,而部分医生开具的处方或医嘱往往仅注明了肿瘤的部位等基本信息,诊断信息的不全降低了药师对适应证审方的准确性。②目前的审核主要针对适应证、用法用量、禁忌证、药物相互作用等基本信息进行合理性审核,尚未有机结合患者的生理指标、体质量、体表面积、检验指标、检查结果等各项信息,如需获取检验或检查信息,需要切换多个系统来调阅电子病历进行人工复核,导致该项工作费时费力。③处方审核目前仍然无法完全代替处方点评工作。处方点评作为一种事后点评,虽然存在滞后性,但仍然是医院药事管理工作重要的组成部分。通过处方点评工作,可以对处方审核的问题进行查漏补缺,也有利于帮助完善处方审核的规则,实现“事前审,事中督,事后评”的闭环管理,才能有效保障用药安全合理。

药学信息化辅助策略是药学服务模式转型的重要纽带,信息系统辅助处方审核不仅可大幅提升审核效率,也能够增加审核的规范性与准确性,有助于医院合理用药工作的开展[3]。虽然信息系统辅助处方审核目前仍存在一系列问题,但通过临床实践不断发现和解决问题,持续更新完善审方规则,加强信息系统辅助处方审核的监测、警示和拦截作用,有利于充分发挥药师在合理用药方面的重要作用,体现药师在专业技术方面的价值,促进临床合理用药,保障患者用药安全。